Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2533
https://doi.org/10.69639/arandu.v12i2.1083
Impacto del síndrome de ovario poliquístico (SOP) en la
fertilidad: comparación de tratamientos de primera línea
Impact of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) on Fertility: A Comparison of First-Line
Treatments
Yaleidy Cristina Alvarez Arias
alvarezariascristina0909@gmail.com
https://orcid.org/0009-0000-1516-6917
Universidad Metropolitana De Barranquilla
Barranquilla – Colombia
Diana Marcela Hernández Muñoz
dianitamh117@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-9923-5840
Universidad Industrial de Santander
Bucaramanga – Colombia
Wendy Yaritza Molano Rios
wmolano@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0003-7041-6378
Universidad de Santander
Bucaramanga – Colombia
Victoria Isabel Monge Briceño
Vmonge@unab.edu.co
https://orcid.org/0009-0009-8407-9126
Universidad Autónoma de Bucaramanga
Bucaramanga – Colombia
Andrea Marcela Montoya Medina
https://orcid.org/0009-0005-1588-9142
andreamontoyamedina4@gmail.com
Universidad Libre seccional Cali
Cali – Colombia
Artículo recibido: 10 abril 2025 - Aceptado para publicación: 20 mayo 2025
Conflictos de intereses: Ninguno que declarar
RESUMEN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la endocrinopatía más común en mujeres en edad
reproductiva, asociado a anovulación crónica e infertilidad. Representa alrededor del 75–80% de
los casos de infertilidad anovulatoria. Su fisiopatología es multifactorial, involucrando resistencia
a la insulina, hiperandrogenismo ovárico/adrenal y disfunción gonadotrópica, lo que conduce a
alteraciones ovulatorias. El diagnóstico se basa en criterios clínicos y ecográficos (Rotterdam
2003, entre otros), requiriendo al menos 2 de 3 hallazgos: oligo/anovulación, hiperandrogenismo
y ovarios poliquísticos, una vez excluidas otras etiologías. El SOP se relaciona con mayor riesgo
de complicaciones obstétricas (p. ej., aborto, preeclampsia y diabetes gestacional). Esta revisión
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2534
analiza críticamente la evidencia actual sobre tratamientos de primera línea para la infertilidad
anovulatoria en SOP: citrato de clomifeno, letrozol, metformina, inositoles, modificaciones en el
estilo de vida y combinaciones terapéuticas. Se comparan su eficacia ovulatoria, tasas de
embarazo y seguridad, fundamentado en metaanálisis, ensayos aleatorizados y guías recientes. Se
discuten las ventajas y limitaciones de cada enfoque, así como consideraciones clínicas para
individualizar el tratamiento. Finalmente, se proponen direcciones futuras de investigación para
optimizar el manejo de la infertilidad en SOP.
Palabras clave: síndrome del ovario poliquístico, infertilidad, inducción de la ovulación,
clomifeno, letrozol
ABSTRACT
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in reproductive-aged
women and a leading cause of anovulatory infertility. It accounts for ~75–80% of anovulatory
infertility cases. PCOS pathophysiology is multifactorial, involving insulin resistance,
ovarian/adrenal hyperandrogenism and gonadotropic dysfunction, resulting in chronic
anovulation. Diagnosis is clinical, based on at least 2 of 3 Rotterdam criteria (oligo/anovulation,
hyperandrogenism, polycystic ovaries) after exclusion of other causes. PCOS is associated with
higher risk of pregnancy complications (e.g. miscarriage, gestational diabetes, preeclampsia).
This review critically examines first-line treatments for anovulatory infertility in PCOS:
clomiphene citrate, letrozole, metformin, inositols, lifestyle modification and combined
approaches. We compare their efficacy (ovulation, pregnancy, live birth rates) and safety based
on recent high-level evidence, including meta-analyses, randomized trials, and guidelines. The
advantages and limitations of each therapy are discussed, emphasizing letrozole’s superior live
birth outcomes over clomiphene and the role of weight loss in improving fertility. We also address
the use of metformin (alone or with ovulation agents) and nutraceuticals like inositols,
highlighting that evidence for the latter remains inconclusive. Clinical considerations for
individualized therapy are provided, and future research directions are suggested to optimize
fertility outcomes in PCOS.
Keywords: polycystic ovary syndrome, infertility, ovulation induction, clomiphene,
letrozole
Todo el contenido de la Revista Científica Internacional Arandu UTIC publicado en este sitio está disponible bajo
licencia Creative Commons Atribution 4.0 International.
analiza críticamente la evidencia actual sobre tratamientos de primera línea para la infertilidad
anovulatoria en SOP: citrato de clomifeno, letrozol, metformina, inositoles, modificaciones en el
estilo de vida y combinaciones terapéuticas. Se comparan su eficacia ovulatoria, tasas de
embarazo y seguridad, fundamentado en metaanálisis, ensayos aleatorizados y guías recientes. Se
discuten las ventajas y limitaciones de cada enfoque, así como consideraciones clínicas para
individualizar el tratamiento. Finalmente, se proponen direcciones futuras de investigación para
optimizar el manejo de la infertilidad en SOP.
Palabras clave: síndrome del ovario poliquístico, infertilidad, inducción de la ovulación,
clomifeno, letrozol
ABSTRACT
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in reproductive-aged
women and a leading cause of anovulatory infertility. It accounts for ~75–80% of anovulatory
infertility cases. PCOS pathophysiology is multifactorial, involving insulin resistance,
ovarian/adrenal hyperandrogenism and gonadotropic dysfunction, resulting in chronic
anovulation. Diagnosis is clinical, based on at least 2 of 3 Rotterdam criteria (oligo/anovulation,
hyperandrogenism, polycystic ovaries) after exclusion of other causes. PCOS is associated with
higher risk of pregnancy complications (e.g. miscarriage, gestational diabetes, preeclampsia).
This review critically examines first-line treatments for anovulatory infertility in PCOS:
clomiphene citrate, letrozole, metformin, inositols, lifestyle modification and combined
approaches. We compare their efficacy (ovulation, pregnancy, live birth rates) and safety based
on recent high-level evidence, including meta-analyses, randomized trials, and guidelines. The
advantages and limitations of each therapy are discussed, emphasizing letrozole’s superior live
birth outcomes over clomiphene and the role of weight loss in improving fertility. We also address
the use of metformin (alone or with ovulation agents) and nutraceuticals like inositols,
highlighting that evidence for the latter remains inconclusive. Clinical considerations for
individualized therapy are provided, and future research directions are suggested to optimize
fertility outcomes in PCOS.
Keywords: polycystic ovary syndrome, infertility, ovulation induction, clomiphene,
letrozole
Todo el contenido de la Revista Científica Internacional Arandu UTIC publicado en este sitio está disponible bajo
licencia Creative Commons Atribution 4.0 International.
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2535
INTRODUCCIÓN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino-metabólico complejo
que afecta entre el 8% y 13% de las mujeres en edad fértil (1), dependiendo de los criterios
diagnósticos aplicados (2). Es una de las principales causas de infertilidad femenina,
especialmente por anovulación crónica: se estima que el SOP explica ~80% de los casos de
infertilidad anovulatoria (1,2). Clínicamente, el SOP se caracteriza por hiperandrogenismo
(clínico y/o bioquímico), disfunción ovulatoria (oligo-anovulación) y morfología ovárica
poliquística en ecografía (3). La etiopatogenia involucra una interacción compleja de factores
genéticos y ambientales. Los mecanismos fisiopatológicos centrales incluyen resistencia a la
insulina con hiperinsulinemia compensatoria, que estimula la producción ovárica de andrógenos;
exceso de andrógenos ováricos y/o adrenales, que altera la foliculogénesis; y un desequilibrio en
la secreción de gonadotropinas (aumento de la frecuencia de pulso de GnRH/LH relativo a FSH)
(3). En conjunto, estas alteraciones resultan en el arresto folicular antral, anovulación crónica e
infertilidad. Además de la disfunción reproductiva, el SOP conlleva diversas manifestaciones
metabólicas (obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia) y riesgos cardiovasculares
(3,2). En el ámbito reproductivo, las mujeres con SOP no solo enfrentan dificultad para concebir,
sino también mayor riesgo de complicaciones obstétricas una vez logrado el embarazo, tales como
aborto espontáneo recurrente, diabetes gestacional, hipertensión gestacional y preeclampsia (3).
Se ha reportado que las pacientes con SOP tienen aproximadamente un riesgo dos a tres veces
mayor de desarrollar diabetes gestacional y trastornos hipertensivos del embarazo, comparado
con mujeres sin SOP (3). La obesidad concurrente en muchas pacientes agrava tanto la severidad
del SOP como el riesgo obstétrico, creando desafíos adicionales en el manejo. Desde la primera
descripción del síndrome por Stein y Leventhal en 1935, se han propuesto distintos criterios
diagnósticos. Los National Institutes of Health (NIH) en 1990 requerían la presencia conjunta de
anovulación crónica e hiperandrogenismo, excluyendo otras causas (3). El consenso de Rotterdam
2003 amplió la definición, estableciendo criterio diagnóstico con al menos 2 de 3 características
(anovulación, hiperandrogenismo, ovarios poliquísticos) (3). Esto reconoció fenotipos más
heterogéneos, incluyendo mujeres con ovarios poliquísticos y anovulación, pero andrógenos
normales, o con hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos, pero ciclos ovulatorios. En 2006, la
Androgen Excess Society propuso que el hiperandrogenismo fuera condición sine qua non para
el diagnóstico, acompañado de disfunción ovárica (ovulatoria y/o morfológica) (3). Más
recientemente, guías internacionales (2018) han respaldado Rotterdam en adultas, e incluso
sugieren considerar niveles elevados de hormona antimülleriana (AMH) como criterio
bioquímico complementario dada su correlación con el recuento de folículos antrales (3). La
Tabla 1 resume los principales criterios diagnósticos del SOP y sus diferencias. El vínculo entre
SOP e infertilidad está ampliamente documentado. Hasta un 70% de las mujeres con SOP
INTRODUCCIÓN
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino-metabólico complejo
que afecta entre el 8% y 13% de las mujeres en edad fértil (1), dependiendo de los criterios
diagnósticos aplicados (2). Es una de las principales causas de infertilidad femenina,
especialmente por anovulación crónica: se estima que el SOP explica ~80% de los casos de
infertilidad anovulatoria (1,2). Clínicamente, el SOP se caracteriza por hiperandrogenismo
(clínico y/o bioquímico), disfunción ovulatoria (oligo-anovulación) y morfología ovárica
poliquística en ecografía (3). La etiopatogenia involucra una interacción compleja de factores
genéticos y ambientales. Los mecanismos fisiopatológicos centrales incluyen resistencia a la
insulina con hiperinsulinemia compensatoria, que estimula la producción ovárica de andrógenos;
exceso de andrógenos ováricos y/o adrenales, que altera la foliculogénesis; y un desequilibrio en
la secreción de gonadotropinas (aumento de la frecuencia de pulso de GnRH/LH relativo a FSH)
(3). En conjunto, estas alteraciones resultan en el arresto folicular antral, anovulación crónica e
infertilidad. Además de la disfunción reproductiva, el SOP conlleva diversas manifestaciones
metabólicas (obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia) y riesgos cardiovasculares
(3,2). En el ámbito reproductivo, las mujeres con SOP no solo enfrentan dificultad para concebir,
sino también mayor riesgo de complicaciones obstétricas una vez logrado el embarazo, tales como
aborto espontáneo recurrente, diabetes gestacional, hipertensión gestacional y preeclampsia (3).
Se ha reportado que las pacientes con SOP tienen aproximadamente un riesgo dos a tres veces
mayor de desarrollar diabetes gestacional y trastornos hipertensivos del embarazo, comparado
con mujeres sin SOP (3). La obesidad concurrente en muchas pacientes agrava tanto la severidad
del SOP como el riesgo obstétrico, creando desafíos adicionales en el manejo. Desde la primera
descripción del síndrome por Stein y Leventhal en 1935, se han propuesto distintos criterios
diagnósticos. Los National Institutes of Health (NIH) en 1990 requerían la presencia conjunta de
anovulación crónica e hiperandrogenismo, excluyendo otras causas (3). El consenso de Rotterdam
2003 amplió la definición, estableciendo criterio diagnóstico con al menos 2 de 3 características
(anovulación, hiperandrogenismo, ovarios poliquísticos) (3). Esto reconoció fenotipos más
heterogéneos, incluyendo mujeres con ovarios poliquísticos y anovulación, pero andrógenos
normales, o con hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos, pero ciclos ovulatorios. En 2006, la
Androgen Excess Society propuso que el hiperandrogenismo fuera condición sine qua non para
el diagnóstico, acompañado de disfunción ovárica (ovulatoria y/o morfológica) (3). Más
recientemente, guías internacionales (2018) han respaldado Rotterdam en adultas, e incluso
sugieren considerar niveles elevados de hormona antimülleriana (AMH) como criterio
bioquímico complementario dada su correlación con el recuento de folículos antrales (3). La
Tabla 1 resume los principales criterios diagnósticos del SOP y sus diferencias. El vínculo entre
SOP e infertilidad está ampliamente documentado. Hasta un 70% de las mujeres con SOP
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2536
experimentan dificultad para lograr embarazo espontáneo (4), principalmente por anovulación
crónica. No obstante, la fertilidad puede mejorar con intervenciones adecuadas: pérdidas de peso
modestas (5–10% del peso corporal) pueden restaurar la ovulación en una proporción significativa
de pacientes (2). Dado que muchas mujeres con SOP posponen la gestación, es fundamental
optimizar tempranamente su salud reproductiva. Esto incluye diagnóstico y tratamiento oportuno
de la anovulación, así como manejo de comorbilidades (obesidad, resistencia insulínica) que
puedan afectar la eficacia de los tratamientos de fertilidad y los desenlaces perinatales (2). En las
últimas dos décadas, ha habido avances importantes en las opciones terapéuticas para inducir la
ovulación en SOP. Tradicionalmente, el citrato de clomifeno (CC) fue el fármaco de primera línea
por más de 40 años (5). Sin embargo, nuevas evidencias han llevado a reconsiderar este
paradigma. Agentes como letrozol (inhibidor de aromatasa), inicialmente utilizados fuera de
indicación, han demostrado mayor efectividad en lograr nacidos vivos que el CC (6,7). Asimismo,
la metformina (sensibilizador a la insulina) se ha empleado sola o combinada con inductores de
ovulación para mejorar la respuesta ovárica, aunque con resultados variables según el perfil de la
paciente (8). Otros abordajes incluyen cambios intensivos en el estilo de vida (dieta, ejercicio,
reducción de peso) antes o durante el tratamiento de fertilidad, suplementos como los inositoles
(ej. myo-inositol y d-chiro-inositol) que buscan mejorar la función ovárica a través de la vía
insulínica, y enfoques quirúrgicos (perforación ovárica laparoscópica) reservados típicamente
como segunda línea. En este contexto, es crucial comparar la eficacia relativa de estas
intervenciones de primera línea y establecer recomendaciones basadas en evidencia para
maximizar las tasas de embarazo y nacimiento en mujeres con SOP anovulatorio. Esta revisión
tiene como objetivo sintetizar la literatura médica reciente y de alto nivel (últimos ~10 años) sobre
el impacto del SOP en la fertilidad y la comparación de los tratamientos de primera línea para la
inducción de la ovulación. Se realizará un análisis crítico de la evidencia disponible – incluyendo
metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y guías clínicas – para determinar cuál(es)
estrategia(s) ofrece(n) la mayor eficacia ovulatoria y de logro de embarazo en el SOP, sin
descuidar el perfil de seguridad. Asimismo, se discutirán consideraciones clínicas prácticas en la
selección individualizada de tratamiento y se identificarán áreas donde persisten incertidumbres,
proponiendo direcciones para la investigación futura.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva de la literatura en bases de datos biomédicas y
fuentes de información secundaria. Entre enero y abril de 2025 se consultaron PubMed, Cochrane
Library, Scopus y UpToDate, enfocándose en estudios publicados en los últimos 10 años (2015–
2025) sobre SOP, infertilidad y tratamientos ovulatorios de primera línea. Se utilizaron términos
MeSH y texto libre en inglés y español, incluyendo combinaciones de “PCOS” or “SOP”,
“infertility” or “infertilidad”, “ovulation induction”, “clomiphene”, “letrozole”, “metformin”,
experimentan dificultad para lograr embarazo espontáneo (4), principalmente por anovulación
crónica. No obstante, la fertilidad puede mejorar con intervenciones adecuadas: pérdidas de peso
modestas (5–10% del peso corporal) pueden restaurar la ovulación en una proporción significativa
de pacientes (2). Dado que muchas mujeres con SOP posponen la gestación, es fundamental
optimizar tempranamente su salud reproductiva. Esto incluye diagnóstico y tratamiento oportuno
de la anovulación, así como manejo de comorbilidades (obesidad, resistencia insulínica) que
puedan afectar la eficacia de los tratamientos de fertilidad y los desenlaces perinatales (2). En las
últimas dos décadas, ha habido avances importantes en las opciones terapéuticas para inducir la
ovulación en SOP. Tradicionalmente, el citrato de clomifeno (CC) fue el fármaco de primera línea
por más de 40 años (5). Sin embargo, nuevas evidencias han llevado a reconsiderar este
paradigma. Agentes como letrozol (inhibidor de aromatasa), inicialmente utilizados fuera de
indicación, han demostrado mayor efectividad en lograr nacidos vivos que el CC (6,7). Asimismo,
la metformina (sensibilizador a la insulina) se ha empleado sola o combinada con inductores de
ovulación para mejorar la respuesta ovárica, aunque con resultados variables según el perfil de la
paciente (8). Otros abordajes incluyen cambios intensivos en el estilo de vida (dieta, ejercicio,
reducción de peso) antes o durante el tratamiento de fertilidad, suplementos como los inositoles
(ej. myo-inositol y d-chiro-inositol) que buscan mejorar la función ovárica a través de la vía
insulínica, y enfoques quirúrgicos (perforación ovárica laparoscópica) reservados típicamente
como segunda línea. En este contexto, es crucial comparar la eficacia relativa de estas
intervenciones de primera línea y establecer recomendaciones basadas en evidencia para
maximizar las tasas de embarazo y nacimiento en mujeres con SOP anovulatorio. Esta revisión
tiene como objetivo sintetizar la literatura médica reciente y de alto nivel (últimos ~10 años) sobre
el impacto del SOP en la fertilidad y la comparación de los tratamientos de primera línea para la
inducción de la ovulación. Se realizará un análisis crítico de la evidencia disponible – incluyendo
metaanálisis, ensayos clínicos aleatorizados y guías clínicas – para determinar cuál(es)
estrategia(s) ofrece(n) la mayor eficacia ovulatoria y de logro de embarazo en el SOP, sin
descuidar el perfil de seguridad. Asimismo, se discutirán consideraciones clínicas prácticas en la
selección individualizada de tratamiento y se identificarán áreas donde persisten incertidumbres,
proponiendo direcciones para la investigación futura.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva de la literatura en bases de datos biomédicas y
fuentes de información secundaria. Entre enero y abril de 2025 se consultaron PubMed, Cochrane
Library, Scopus y UpToDate, enfocándose en estudios publicados en los últimos 10 años (2015–
2025) sobre SOP, infertilidad y tratamientos ovulatorios de primera línea. Se utilizaron términos
MeSH y texto libre en inglés y español, incluyendo combinaciones de “PCOS” or “SOP”,
“infertility” or “infertilidad”, “ovulation induction”, “clomiphene”, “letrozole”, “metformin”,
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2537
“inositol” y “lifestyle”. La estrategia siguió lineamientos PRISMA para revisiones narrativas y se
limitó a evidencia de alto nivel cuando disponible (revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos
clínicos aleatorizados) (9). Adicionalmente, se examinaron las referencias bibliográficas de
artículos clave y se revisaron guías clínicas relevantes (ej. Guía internacional de SOP 2018 y
actualización 2023, boletines ACOG) para incluir recomendaciones vigentes.
Se identificaron y evaluaron críticamente más de 80 artículos; de estos, se seleccionaron
20 referencias primarias para la presente revisión, priorizando metaanálisis recientes y ensayos
controlados de mayor calidad. Entre las evidencias consideradas destacan revisiones Cochrane
sobre letrozol vs clomifeno (10), metformina (sola y combinada) (8) e inositoles (9), ensayos
aleatorizados multicéntricos (por ejemplo, letrozol vs clomifeno (6), modificaciones en el estilo
de vida preconcepcional (11)), y análisis combinados de tratamientos (redes de metaanálisis) (12).
La calidad de la evidencia se analizó según sus limitaciones (p.ej., riesgo de sesgo,
heterogeneidad). Para la extracción de datos y comparación de resultados (ovulación, embarazo
clínico, tasa de nacidos vivos, efectos adversos), se diseñaron tablas de resumen. Los tres autores
de esta revisión participaron de forma independiente en la selección de artículos y síntesis de la
información, resolviendo las discrepancias por consenso.
Esta revisión es de carácter narrativo y crítico; no se realizó metaanálisis propio de datos
agregados. Sin embargo, se incorporan los hallazgos cuantitativos más relevantes de metaanálisis
publicados, citando los intervalos de confianza y medidas de efecto cuando ello aporta claridad.
En la Tabla 2 y Tabla 3 se presentan, respectivamente, una síntesis de las características de los
tratamientos de primera línea y una comparación de su eficacia y seguridad, elaboradas a partir
de las fuentes recopiladas. La discusión integra la evidencia de manera comparativa, resaltando
convergencias, controversias y brechas en el conocimiento actual.
RESULTADOS
Fisiopatología del SOP y relación con la infertilidad
El SOP se reconoce como un síndrome de disfunción ovárica heterogéneo, cuyo común
denominador en términos reproductivos es la anovulación crónica. El eje hipotálamo-hipófisis-
ovario presenta alteraciones típicas: pulso rápido de GnRH que favorece secreción elevada de LH
con FSH relativamente baja, contribuyendo a un ambiente ovárico hiperandrogénico y pobre
estímulo para maduración folicular (3). El hiperandrogenismo, ya sea de origen ovárico (teca
interna estimulada por LH e insulina) o adrenal, produce efectos locales (inhibe selección del
folículo dominante) y sistémicos (causa síntomas clínicos como hirsutismo, acné, alopecia) (3).
Simultáneamente, cerca del 70–80% de las pacientes exhiben resistencia a la insulina, agravada
por la obesidad cuando coexiste (3). La hiperinsulinemia resultante potencia la teca ovárica para
secretar andrógenos y suprime la síntesis hepática de globulina transportadora de hormonas
“inositol” y “lifestyle”. La estrategia siguió lineamientos PRISMA para revisiones narrativas y se
limitó a evidencia de alto nivel cuando disponible (revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos
clínicos aleatorizados) (9). Adicionalmente, se examinaron las referencias bibliográficas de
artículos clave y se revisaron guías clínicas relevantes (ej. Guía internacional de SOP 2018 y
actualización 2023, boletines ACOG) para incluir recomendaciones vigentes.
Se identificaron y evaluaron críticamente más de 80 artículos; de estos, se seleccionaron
20 referencias primarias para la presente revisión, priorizando metaanálisis recientes y ensayos
controlados de mayor calidad. Entre las evidencias consideradas destacan revisiones Cochrane
sobre letrozol vs clomifeno (10), metformina (sola y combinada) (8) e inositoles (9), ensayos
aleatorizados multicéntricos (por ejemplo, letrozol vs clomifeno (6), modificaciones en el estilo
de vida preconcepcional (11)), y análisis combinados de tratamientos (redes de metaanálisis) (12).
La calidad de la evidencia se analizó según sus limitaciones (p.ej., riesgo de sesgo,
heterogeneidad). Para la extracción de datos y comparación de resultados (ovulación, embarazo
clínico, tasa de nacidos vivos, efectos adversos), se diseñaron tablas de resumen. Los tres autores
de esta revisión participaron de forma independiente en la selección de artículos y síntesis de la
información, resolviendo las discrepancias por consenso.
Esta revisión es de carácter narrativo y crítico; no se realizó metaanálisis propio de datos
agregados. Sin embargo, se incorporan los hallazgos cuantitativos más relevantes de metaanálisis
publicados, citando los intervalos de confianza y medidas de efecto cuando ello aporta claridad.
En la Tabla 2 y Tabla 3 se presentan, respectivamente, una síntesis de las características de los
tratamientos de primera línea y una comparación de su eficacia y seguridad, elaboradas a partir
de las fuentes recopiladas. La discusión integra la evidencia de manera comparativa, resaltando
convergencias, controversias y brechas en el conocimiento actual.
RESULTADOS
Fisiopatología del SOP y relación con la infertilidad
El SOP se reconoce como un síndrome de disfunción ovárica heterogéneo, cuyo común
denominador en términos reproductivos es la anovulación crónica. El eje hipotálamo-hipófisis-
ovario presenta alteraciones típicas: pulso rápido de GnRH que favorece secreción elevada de LH
con FSH relativamente baja, contribuyendo a un ambiente ovárico hiperandrogénico y pobre
estímulo para maduración folicular (3). El hiperandrogenismo, ya sea de origen ovárico (teca
interna estimulada por LH e insulina) o adrenal, produce efectos locales (inhibe selección del
folículo dominante) y sistémicos (causa síntomas clínicos como hirsutismo, acné, alopecia) (3).
Simultáneamente, cerca del 70–80% de las pacientes exhiben resistencia a la insulina, agravada
por la obesidad cuando coexiste (3). La hiperinsulinemia resultante potencia la teca ovárica para
secretar andrógenos y suprime la síntesis hepática de globulina transportadora de hormonas
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2538
sexuales (SHBG), elevando la fracción libre de testosterona (3). Este círculo vicioso mantiene un
microambiente ovárico desfavorable para la foliculogénesis normal.
Como consecuencia, los folículos antrales iniciales no logran progresar a folículos
dominantes preovulatorios, acumulándose múltiples folículos “atrésicos” de 5–9 mm en la
periferia ovárica (los “ovarios poliquísticos” observados por ecografía) (3). Clínicamente, esto se
traduce en ciclos menstruales infrecuentes o ausentes (oligomenorrea/amenorrea) y subfertilidad
por falta de ovulación. Cabe señalar que no todas las pacientes con SOP son infértiles: algunos
fenotipos ovulan esporádicamente, pero de forma menos predecible. Incluso en mujeres con SOP
que ovulan regularmente, podría existir disfunción en la calidad ovocitaria o en la receptividad
endometrial atribuible al ambiente hormonal anormal (hiperandrogenismo, hiperinsulinemia) (3).
Estudios han sugerido que el SOP puede asociarse a menor calidad de ovocitos y embriones, así
como a alteraciones endometriales sutiles, lo cual podría contribuir a mayores tasas de pérdida
gestacional temprana (3). Sin embargo, la principal barrera inicial es la falta de ovulación
oportuna.
El grado en que cada aspecto fisiopatológico influye en la infertilidad varía entre
individuos, lo que explica la heterogeneidad de presentaciones. Por ejemplo, mujeres con SOP de
fenotipo “no hiperandrogénico” (criterios de Rotterdam cumplidos por oligoovulación + ovarios
poliquísticos) tienden a tener manifestaciones más leves y quizás mayor probabilidad de
ovulación espontánea, mientras que fenotipos con hiperandrogenismo severo e
insulinorresistencia marcada suelen presentar anovulación más refractaria (3). La obesidad
asociada (presente en ~50% de casos, aunque el SOP también afecta a mujeres de peso normal)
exacerba la disfunción reproductiva: el tejido adiposo en exceso empeora la resistencia insulínica
y altera la conversión periférica de esteroides, agravando el hiperandrogenismo. Por ello, la
pérdida de peso puede restaurar la ovulación en muchas pacientes. Se ha documentado que una
reducción del 5–10% en el peso corporal puede reanudar ciclos ovulatorios en hasta 30–60% de
las mujeres con SOP obesas (2). En un ensayo, 26% de mujeres con SOP obesas lograron un
nacimiento vivo tras 16 semanas de intervención intensiva de estilo de vida previo a buscar
embarazo (11), subrayando el impacto del factor metabólico en la función ovárica.
En resumen, la infertilidad en el SOP es principalmente de origen anovulatorio, resultado
de un entorno ovárico endocrino anómalo dominado por exceso de andrógenos y señales
insulínicas disruptivas. Esta condición puede verse modulada por factores modificables (peso,
hábitos dietéticos), lo que representa una oportunidad de intervención. Además, la identificación
de subfenotipos (por ejemplo, SOP en mujeres normopeso vs. obesas) permite afinar el
tratamiento: por ejemplo, las pacientes con obesidad e insulinorresistencia marcada pueden
beneficiarse particularmente de intervenciones sensibilizantes a la insulina (metformina, cambios
en estilo de vida) para mejorar la ovulación (8). Por otro lado, en pacientes delgadas con SOP, la
insulinemia suele ser menor y el componente ovárico más preponderante, pudiendo requerir
sexuales (SHBG), elevando la fracción libre de testosterona (3). Este círculo vicioso mantiene un
microambiente ovárico desfavorable para la foliculogénesis normal.
Como consecuencia, los folículos antrales iniciales no logran progresar a folículos
dominantes preovulatorios, acumulándose múltiples folículos “atrésicos” de 5–9 mm en la
periferia ovárica (los “ovarios poliquísticos” observados por ecografía) (3). Clínicamente, esto se
traduce en ciclos menstruales infrecuentes o ausentes (oligomenorrea/amenorrea) y subfertilidad
por falta de ovulación. Cabe señalar que no todas las pacientes con SOP son infértiles: algunos
fenotipos ovulan esporádicamente, pero de forma menos predecible. Incluso en mujeres con SOP
que ovulan regularmente, podría existir disfunción en la calidad ovocitaria o en la receptividad
endometrial atribuible al ambiente hormonal anormal (hiperandrogenismo, hiperinsulinemia) (3).
Estudios han sugerido que el SOP puede asociarse a menor calidad de ovocitos y embriones, así
como a alteraciones endometriales sutiles, lo cual podría contribuir a mayores tasas de pérdida
gestacional temprana (3). Sin embargo, la principal barrera inicial es la falta de ovulación
oportuna.
El grado en que cada aspecto fisiopatológico influye en la infertilidad varía entre
individuos, lo que explica la heterogeneidad de presentaciones. Por ejemplo, mujeres con SOP de
fenotipo “no hiperandrogénico” (criterios de Rotterdam cumplidos por oligoovulación + ovarios
poliquísticos) tienden a tener manifestaciones más leves y quizás mayor probabilidad de
ovulación espontánea, mientras que fenotipos con hiperandrogenismo severo e
insulinorresistencia marcada suelen presentar anovulación más refractaria (3). La obesidad
asociada (presente en ~50% de casos, aunque el SOP también afecta a mujeres de peso normal)
exacerba la disfunción reproductiva: el tejido adiposo en exceso empeora la resistencia insulínica
y altera la conversión periférica de esteroides, agravando el hiperandrogenismo. Por ello, la
pérdida de peso puede restaurar la ovulación en muchas pacientes. Se ha documentado que una
reducción del 5–10% en el peso corporal puede reanudar ciclos ovulatorios en hasta 30–60% de
las mujeres con SOP obesas (2). En un ensayo, 26% de mujeres con SOP obesas lograron un
nacimiento vivo tras 16 semanas de intervención intensiva de estilo de vida previo a buscar
embarazo (11), subrayando el impacto del factor metabólico en la función ovárica.
En resumen, la infertilidad en el SOP es principalmente de origen anovulatorio, resultado
de un entorno ovárico endocrino anómalo dominado por exceso de andrógenos y señales
insulínicas disruptivas. Esta condición puede verse modulada por factores modificables (peso,
hábitos dietéticos), lo que representa una oportunidad de intervención. Además, la identificación
de subfenotipos (por ejemplo, SOP en mujeres normopeso vs. obesas) permite afinar el
tratamiento: por ejemplo, las pacientes con obesidad e insulinorresistencia marcada pueden
beneficiarse particularmente de intervenciones sensibilizantes a la insulina (metformina, cambios
en estilo de vida) para mejorar la ovulación (8). Por otro lado, en pacientes delgadas con SOP, la
insulinemia suele ser menor y el componente ovárico más preponderante, pudiendo requerir
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2539
inducción ovulatoria directa con fármacos. Entender estas bases fisiopatológicas es fundamental
para seleccionar terapias efectivas que rompan el ciclo de anovulación y logren embarazos
exitosos en esta población.
Diagnóstico actual del SOP: criterios de Rotterdam y otros
El diagnóstico de SOP sigue siendo clínico, sustentado por criterios consensuados. Tras
descartar otras etiologías de hiperandrogenismo y anovulación (hiperplasia suprarrenal no clásica,
tumores secretores de andrógenos, disfunción tiroidea/hiperprolactinemia, etc.), se evalúa la
presencia de las tres características cardinales: hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria y
ovarios poliquísticos. La definición del Consenso Rotterdam 2003 – adoptada por la European
Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) y la American Society for
Reproductive Medicine (ASRM) – establece que el SOP puede diagnosticarse cuando se cumplen
al menos 2 de esos 3 criterios, excluyendo otras causas (ver Tabla 1). Esto crea cuatro fenotipos
posibles (A: completo; B: oligo/anovulación + hiperandrogenismo; C: hiperandrogenismo +
morfología poliquística; D: oligo/anovulación + morfología poliquística, sin hiperandrogenismo).
El fenotipo A (clásico) suele asociar mayor severidad metabólica, mientras que el D (conocido
como “SOP ovulatorio”) podría tener manifestaciones más leves (3).
Otras definiciones han puesto énfasis en ciertas características. El NIH 1990 requería
simultáneamente hiperandrogenismo clínico o bioquímico y oligovulación crónica, por lo que las
mujeres sin evidencia de andrógenos elevados (fenotipo D) no calificarían como SOP bajo esos
criterios. Esto conllevaba una prevalencia más baja (en torno al 6–8%) en comparación con la
definición de Rotterdam (que arroja prevalencias de hasta 15–20% en población general al incluir
fenotipos más amplios) (2,13). Por su parte, la AES 2006 (Androgen Excess and PCOS Society)
propuso que el hiperandrogenismo fuera obligatorio, acompañado por disfunción ovulatoria y/o
morfología ovárica poliquística (3). En la práctica, la mayoría de las clínicas e investigaciones
utilizan Rotterdam por su mayor sensibilidad, aunque sabiendo que incluye fenotipos
heterogéneos.
Una característica diagnóstica que ha cobrado relevancia es la medición de la hormona
antimülleriana (AMH). Las pacientes con SOP típicamente presentan niveles elevados de AMH,
reflejando su alta cantidad de folículos antrales pequeños. Estudios sugieren que un valor de AMH
sérico muy elevado (por ejemplo >35 ng/mL, dependiendo del ensayo) podría apoyar el
diagnóstico de SOP en adultas (3). La Guía Internacional de SOP 2018 reconoce la AMH como
marcador auxiliar, aunque no reemplaza a la ecografía en el diagnóstico debido a la falta de
estandarización generalizada del ensayo de AMH (3). Sin embargo, en entornos donde la
ecografía transvaginal no sea factible (p. ej., en adolescentes o mujeres vírgenes), un nivel de
AMH alto puede ser orientador en combinación con otros hallazgos clínicos.
En mujeres adolescentes, el diagnóstico es particularmente desafiante, pues signos como
irregularidad menstrual e incluso ovarios multifoliculares pueden formar parte de la pubertad
inducción ovulatoria directa con fármacos. Entender estas bases fisiopatológicas es fundamental
para seleccionar terapias efectivas que rompan el ciclo de anovulación y logren embarazos
exitosos en esta población.
Diagnóstico actual del SOP: criterios de Rotterdam y otros
El diagnóstico de SOP sigue siendo clínico, sustentado por criterios consensuados. Tras
descartar otras etiologías de hiperandrogenismo y anovulación (hiperplasia suprarrenal no clásica,
tumores secretores de andrógenos, disfunción tiroidea/hiperprolactinemia, etc.), se evalúa la
presencia de las tres características cardinales: hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria y
ovarios poliquísticos. La definición del Consenso Rotterdam 2003 – adoptada por la European
Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) y la American Society for
Reproductive Medicine (ASRM) – establece que el SOP puede diagnosticarse cuando se cumplen
al menos 2 de esos 3 criterios, excluyendo otras causas (ver Tabla 1). Esto crea cuatro fenotipos
posibles (A: completo; B: oligo/anovulación + hiperandrogenismo; C: hiperandrogenismo +
morfología poliquística; D: oligo/anovulación + morfología poliquística, sin hiperandrogenismo).
El fenotipo A (clásico) suele asociar mayor severidad metabólica, mientras que el D (conocido
como “SOP ovulatorio”) podría tener manifestaciones más leves (3).
Otras definiciones han puesto énfasis en ciertas características. El NIH 1990 requería
simultáneamente hiperandrogenismo clínico o bioquímico y oligovulación crónica, por lo que las
mujeres sin evidencia de andrógenos elevados (fenotipo D) no calificarían como SOP bajo esos
criterios. Esto conllevaba una prevalencia más baja (en torno al 6–8%) en comparación con la
definición de Rotterdam (que arroja prevalencias de hasta 15–20% en población general al incluir
fenotipos más amplios) (2,13). Por su parte, la AES 2006 (Androgen Excess and PCOS Society)
propuso que el hiperandrogenismo fuera obligatorio, acompañado por disfunción ovulatoria y/o
morfología ovárica poliquística (3). En la práctica, la mayoría de las clínicas e investigaciones
utilizan Rotterdam por su mayor sensibilidad, aunque sabiendo que incluye fenotipos
heterogéneos.
Una característica diagnóstica que ha cobrado relevancia es la medición de la hormona
antimülleriana (AMH). Las pacientes con SOP típicamente presentan niveles elevados de AMH,
reflejando su alta cantidad de folículos antrales pequeños. Estudios sugieren que un valor de AMH
sérico muy elevado (por ejemplo >35 ng/mL, dependiendo del ensayo) podría apoyar el
diagnóstico de SOP en adultas (3). La Guía Internacional de SOP 2018 reconoce la AMH como
marcador auxiliar, aunque no reemplaza a la ecografía en el diagnóstico debido a la falta de
estandarización generalizada del ensayo de AMH (3). Sin embargo, en entornos donde la
ecografía transvaginal no sea factible (p. ej., en adolescentes o mujeres vírgenes), un nivel de
AMH alto puede ser orientador en combinación con otros hallazgos clínicos.
En mujeres adolescentes, el diagnóstico es particularmente desafiante, pues signos como
irregularidad menstrual e incluso ovarios multifoliculares pueden formar parte de la pubertad
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normal. Por ello, consensos pediátricos recomiendan requerir hiperandrogenismo clínico claro y
ciclos persistentemente irregulares ≥2 años post-menarquia, más criterios estrictos de ovarios
poliquísticos (volumen ovárico >12 mL en ecografía) antes de etiquetar SOP en adolescentes. En
adultas jóvenes, la anamnesis de irregularidad menstrual desde la menarquia, sumada a signos de
hiperandrogenismo (p. ej., hirsutismo grado moderado a severo), refuerza el diagnóstico (2).
La evaluación clínica incluye la aplicación de escalas de hirsutismo (Escala de Ferriman-
Gallwey modificada; puntaje ≥8 suele considerarse indicativo de hirsutismo en poblaciones
occidentales). Se deben medir niveles séricos de testosterona total (y libre o índice de andrógenos
libres), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y 17-hidroxiprogesterona basal (para
excluir HAC no clásica) (2). La ecografía transvaginal es útil para documentar la morfología
ovárica poliquística, definida clásicamente por ≥12 folículos de 2–9 mm en cada ovario y/o
volumen ovárico >10 mL (criterios de Rotterdam). Cabe mencionar que, con los ecógrafos
modernos de mayor resolución, el umbral de folículos se ha revisado a ≥20 folículos por ovario
(según consenso internacional 2018) para evitar sobrediagnóstico (13). No obstante, si un ovario
cumple criterio de poliquístico, basta para considerarlo positivo (no se requieren ambos ovarios
afectados).
Tabla 1
Criterios diagnósticos del síndrome de ovario poliquístico según diferentes consensos
Criterio NIH 1990 Rotterdam 2003 AES 2006
Hiperandrogenismo
(clínico o bioquímico)
Requerido
(obligatorio)
Uno de los 2 de 3
criterios posibles
(no obligatorio)
Requerido (obligatorio)
Oligo/anovulación Requerido
(obligatorio)
Uno de los 2 de 3
criterios posibles
(no obligatorio)
Puede estar presente (si
no hay ovarios
poliquísticos)
Ovarios poliquísticos
(imagen ecográfica)
No incluido (no
considerado)
Uno de los 2 de 3
criterios posibles
(no obligatorio)
Puede estar presente (si
no hay oligo/anovulación)
Criterios para
diagnóstico
Ambos
obligatorios (HA
+ Anovulación)
≥2 de 3 criterios
(HA,
Anovulación,
Ovarios PCO)
Hiperandrogenismo +
(Anovulación u Ovarios
PCO)
Comentario Criterio más
estricto; excluye
fenotipo sin HA
(fenotipo D)
Criterio más
inclusivo; define
4 fenotipos (A–
D)
Similar a NIH, pero
permite incluir morfología
PCO; excluye fenotipo D
(sin HA)
Fuente: Elaboración propia con base en criterios de consenso de NIH, ESHRE/ASRM y AE-PCOS (3). HA:
hiperandrogenismo; PCO: polycystic ovary (ovario poliquístico). “Fenotipo D” se refiere a SOP sin
hiperandrogenismo.
Una vez establecido el diagnóstico de SOP, se deben evaluar las comorbilidades. Las guías
recomiendan cribado metabólico en todas las pacientes: índice de masa corporal, circunferencia
de cintura, perfil lipídico y prueba de tolerancia a la glucosa oral o HbA1c, dado el elevado riesgo
de prediabetes/diabetes tipo 2 (prevalencia 2–3 veces mayor) (2). También se sugiere evaluar
normal. Por ello, consensos pediátricos recomiendan requerir hiperandrogenismo clínico claro y
ciclos persistentemente irregulares ≥2 años post-menarquia, más criterios estrictos de ovarios
poliquísticos (volumen ovárico >12 mL en ecografía) antes de etiquetar SOP en adolescentes. En
adultas jóvenes, la anamnesis de irregularidad menstrual desde la menarquia, sumada a signos de
hiperandrogenismo (p. ej., hirsutismo grado moderado a severo), refuerza el diagnóstico (2).
La evaluación clínica incluye la aplicación de escalas de hirsutismo (Escala de Ferriman-
Gallwey modificada; puntaje ≥8 suele considerarse indicativo de hirsutismo en poblaciones
occidentales). Se deben medir niveles séricos de testosterona total (y libre o índice de andrógenos
libres), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y 17-hidroxiprogesterona basal (para
excluir HAC no clásica) (2). La ecografía transvaginal es útil para documentar la morfología
ovárica poliquística, definida clásicamente por ≥12 folículos de 2–9 mm en cada ovario y/o
volumen ovárico >10 mL (criterios de Rotterdam). Cabe mencionar que, con los ecógrafos
modernos de mayor resolución, el umbral de folículos se ha revisado a ≥20 folículos por ovario
(según consenso internacional 2018) para evitar sobrediagnóstico (13). No obstante, si un ovario
cumple criterio de poliquístico, basta para considerarlo positivo (no se requieren ambos ovarios
afectados).
Tabla 1
Criterios diagnósticos del síndrome de ovario poliquístico según diferentes consensos
Criterio NIH 1990 Rotterdam 2003 AES 2006
Hiperandrogenismo
(clínico o bioquímico)
Requerido
(obligatorio)
Uno de los 2 de 3
criterios posibles
(no obligatorio)
Requerido (obligatorio)
Oligo/anovulación Requerido
(obligatorio)
Uno de los 2 de 3
criterios posibles
(no obligatorio)
Puede estar presente (si
no hay ovarios
poliquísticos)
Ovarios poliquísticos
(imagen ecográfica)
No incluido (no
considerado)
Uno de los 2 de 3
criterios posibles
(no obligatorio)
Puede estar presente (si
no hay oligo/anovulación)
Criterios para
diagnóstico
Ambos
obligatorios (HA
+ Anovulación)
≥2 de 3 criterios
(HA,
Anovulación,
Ovarios PCO)
Hiperandrogenismo +
(Anovulación u Ovarios
PCO)
Comentario Criterio más
estricto; excluye
fenotipo sin HA
(fenotipo D)
Criterio más
inclusivo; define
4 fenotipos (A–
D)
Similar a NIH, pero
permite incluir morfología
PCO; excluye fenotipo D
(sin HA)
Fuente: Elaboración propia con base en criterios de consenso de NIH, ESHRE/ASRM y AE-PCOS (3). HA:
hiperandrogenismo; PCO: polycystic ovary (ovario poliquístico). “Fenotipo D” se refiere a SOP sin
hiperandrogenismo.
Una vez establecido el diagnóstico de SOP, se deben evaluar las comorbilidades. Las guías
recomiendan cribado metabólico en todas las pacientes: índice de masa corporal, circunferencia
de cintura, perfil lipídico y prueba de tolerancia a la glucosa oral o HbA1c, dado el elevado riesgo
de prediabetes/diabetes tipo 2 (prevalencia 2–3 veces mayor) (2). También se sugiere evaluar
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2541
estado anímico, ya que la prevalencia de depresión y ansiedad es mayor en SOP. Desde la
perspectiva reproductiva, es crucial documentar la magnitud de la disfunción ovulatoria (p. ej.,
frecuencia de menstruaciones espontáneas) para planificar el tratamiento de fertilidad apropiado.
En pacientes que buscan embarazo, se suele dosificar progesterona sérica a mitad de la fase lútea
(día ~21 de un ciclo de 28 días, o ~7 días antes de la fecha esperada de menstruación) para
confirmar si hay ovulación espontánea. Valores de progesterona <3 ng/mL sugieren anovulación
en ese ciclo.
En resumen, el diagnóstico de SOP actualmente se basa en el cumplimiento de criterios
clínicos y ecográficos estandarizados (Rotterdam), con apoyo de laboratorio hormonal. Es
importante reconocer que no existe una prueba única “gold standard” y que el diagnóstico es de
exclusión y de combinación de hallazgos. La aplicación rigurosa de los criterios evita
sobrediagnosticar SOP en mujeres con solo uno de los rasgos (p. ej., ovarios multifoliculares en
ecografía, pero ciclos regulares y sin signos de andrógenos – lo cual puede ser normal en mujeres
jóvenes). Igualmente, asegura identificar a las mujeres que sí cumplen el síndrome para intervenir
tempranamente en aspectos metabólicos y reproductivos. Un diagnóstico correcto es el primer
paso para un manejo exitoso de la infertilidad asociada al SOP.
Tratamientos de primera línea para la infertilidad en SOP
El manejo inicial de la infertilidad anovulatoria en SOP se centra en inducir la ovulación
de manera segura y efectiva. Tradicionalmente, se han empleado agentes orales que modulan el
eje hipotálamo-ovario, complementados en ocasiones con intervenciones que mejoran el entorno
metabólico ovárico. A continuación, se describen los principales tratamientos de primera línea:
Citrato de Clomifeno (CC): Es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos
(SERM) que actúa bloqueando receptores de estrógeno a nivel hipotalámico y adenohipofisario.
Esto produce la “liberación” del freno estrogénico, incrementando la secreción de FSH endógena,
estimulando el crecimiento folicular. El clomifeno se administra típicamente en días tempranos
del ciclo (p.ej., 50 mg del día 3 al 7 del ciclo). Ha sido la terapia estándar de inducción de la
ovulación desde la década de 1960, con tasas de ovulación de ~70–80% y tasas de embarazo del
30–40% tras hasta 6 ciclos en mujeres con SOP clásico (2). Es especialmente efectivo en pacientes
con peso normal. Sin embargo, alrededor del 15–20% de las pacientes son resistentes al clomifeno
(no ovulan con la dosis máxima de 150 mg/día) (14), asociándose este fallo con obesidad severa
o insulinorresistencia marcada. Entre los efectos adversos del CC se incluyen bochornos, cambios
de humor y visión borrosa ocasional. Al ser un antiestrogénico periférico, puede reducir la calidad
del moco cervical e incluso el grosor endometrial, lo que podría afectar la implantación. Otra
consideración es el riesgo de embarazo múltiple (principalmente gemelar), reportado en ~5–8%
de gestaciones con clomifeno (15). Este riesgo, aunque significativo, se considera aceptable bajo
control ecográfico, pues son mayoritariamente embarazos dobles (el CC raramente induce
estado anímico, ya que la prevalencia de depresión y ansiedad es mayor en SOP. Desde la
perspectiva reproductiva, es crucial documentar la magnitud de la disfunción ovulatoria (p. ej.,
frecuencia de menstruaciones espontáneas) para planificar el tratamiento de fertilidad apropiado.
En pacientes que buscan embarazo, se suele dosificar progesterona sérica a mitad de la fase lútea
(día ~21 de un ciclo de 28 días, o ~7 días antes de la fecha esperada de menstruación) para
confirmar si hay ovulación espontánea. Valores de progesterona <3 ng/mL sugieren anovulación
en ese ciclo.
En resumen, el diagnóstico de SOP actualmente se basa en el cumplimiento de criterios
clínicos y ecográficos estandarizados (Rotterdam), con apoyo de laboratorio hormonal. Es
importante reconocer que no existe una prueba única “gold standard” y que el diagnóstico es de
exclusión y de combinación de hallazgos. La aplicación rigurosa de los criterios evita
sobrediagnosticar SOP en mujeres con solo uno de los rasgos (p. ej., ovarios multifoliculares en
ecografía, pero ciclos regulares y sin signos de andrógenos – lo cual puede ser normal en mujeres
jóvenes). Igualmente, asegura identificar a las mujeres que sí cumplen el síndrome para intervenir
tempranamente en aspectos metabólicos y reproductivos. Un diagnóstico correcto es el primer
paso para un manejo exitoso de la infertilidad asociada al SOP.
Tratamientos de primera línea para la infertilidad en SOP
El manejo inicial de la infertilidad anovulatoria en SOP se centra en inducir la ovulación
de manera segura y efectiva. Tradicionalmente, se han empleado agentes orales que modulan el
eje hipotálamo-ovario, complementados en ocasiones con intervenciones que mejoran el entorno
metabólico ovárico. A continuación, se describen los principales tratamientos de primera línea:
Citrato de Clomifeno (CC): Es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos
(SERM) que actúa bloqueando receptores de estrógeno a nivel hipotalámico y adenohipofisario.
Esto produce la “liberación” del freno estrogénico, incrementando la secreción de FSH endógena,
estimulando el crecimiento folicular. El clomifeno se administra típicamente en días tempranos
del ciclo (p.ej., 50 mg del día 3 al 7 del ciclo). Ha sido la terapia estándar de inducción de la
ovulación desde la década de 1960, con tasas de ovulación de ~70–80% y tasas de embarazo del
30–40% tras hasta 6 ciclos en mujeres con SOP clásico (2). Es especialmente efectivo en pacientes
con peso normal. Sin embargo, alrededor del 15–20% de las pacientes son resistentes al clomifeno
(no ovulan con la dosis máxima de 150 mg/día) (14), asociándose este fallo con obesidad severa
o insulinorresistencia marcada. Entre los efectos adversos del CC se incluyen bochornos, cambios
de humor y visión borrosa ocasional. Al ser un antiestrogénico periférico, puede reducir la calidad
del moco cervical e incluso el grosor endometrial, lo que podría afectar la implantación. Otra
consideración es el riesgo de embarazo múltiple (principalmente gemelar), reportado en ~5–8%
de gestaciones con clomifeno (15). Este riesgo, aunque significativo, se considera aceptable bajo
control ecográfico, pues son mayoritariamente embarazos dobles (el CC raramente induce
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ovulaciones múltiples de alto orden). Debido a su perfil de eficacia histórico, bajo costo y
facilidad de uso oral, el CC fue por décadas la primera elección en anovulación por SOP.
Letrozol: Es un inhibidor de la aromatasa que impide la conversión de andrógenos a
estrógenos en ovario y tejidos periféricos. Al disminuir transitoriamente los niveles de estrógeno,
induce un aumento compensatorio de FSH por feedback positivo. Su uso para inducción de
ovulación es off-label, pero a raíz de estudios recientes se ha posicionado como terapia de primera
línea en SOP (2). Se administra típicamente en la misma pauta que el clomifeno (p.ej., 2.5–7.5
mg diarios por 5 días al inicio del ciclo). El letrozol logra ovulación en tasas comparables o
superiores al CC, y lo más importante: ensayos aleatorizados han demostrado mayores tasas de
nacidos vivos con letrozol. En el mayor ECA comparativo (Legro et al., 2014), la tasa de nacidos
vivos acumulada fue 27.5% con letrozol vs 19.5% con clomifeno (p=0.007) (6). Un metaanálisis
Cochrane confirmó esta superioridad: el letrozol aumentó la probabilidad de nacimiento vivo en
~60–70% en comparación al CC (OR 1.68) (7). Posibles explicaciones incluyen que el letrozol
no tiene efecto antiestrogénico sobre el endometrio ni el moco cervical, favoreciendo la
implantación (2). Además, puede inducir desarrollo monofolicular más consistente. El perfil de
seguridad del letrozol es bueno; sus efectos adversos (fatiga, mareo, leve náusea) son menos
frecuentes que con clomifeno. Respecto al riesgo de embarazos múltiples, estudios sugieren que
es ligeramente menor que con CC (aprox. 3–5% de embarazos gemelares), aunque la diferencia
no fue significativa en metaanálisis (15). Dada la evidencia contundente, guías actuales (e.g.,
internacionales 2018 y actualización 2023) recomiendan el letrozol como fármaco de primera
línea para inducción de ovulación en SOP. Cabe señalar que, en algunos países, el letrozol no
tenía aprobación oficial para infertilidad, lo que inicialmente limitó su uso; pero la creciente
evidencia ha llevado a adopción amplia en la práctica.
Metformina: Es un sensibilizador a la insulina ampliamente usado en diabetes tipo 2, que
reduce la producción hepática de glucosa y mejora la captación periférica. En SOP, la metformina
tiene efectos indirectos beneficiosos: disminuye la insulinemia, lo cual a su vez reduce la
producción ovárica de andrógenos, pudiendo restaurar la función ovulatoria espontánea en
algunas mujeres, especialmente aquellas con insulinorresistencia significativa (8). Se ha
empleado sola como agente ovulatorio, aunque su eficacia comparativa es menor que la de
clomifeno. Ensayos iniciales mostraron que la metformina podía inducir ovulación en ~30–50%
de mujeres con SOP, pero las tasas de embarazo en monoterapia eran inferiores a las logradas con
CC (8). Un ECA emblemático (Legro 2007) comparó clomifeno vs metformina vs combinación
en SOP: el clomifeno logró más nacidos vivos (22.5%) que metformina sola (7.2%), mientras que
la combinación no superó significativamente al clomifeno solo (26.8%) (16). Actualmente, la
metformina se considera útil como coadyuvante. Por un lado, optimiza el entorno metabólico: su
uso preconcepcional o concomitante con CC puede mejorar la sensibilidad ovárica al FSH/LH,
aumentando modesta pero significativamente la tasa de ovulación y embarazo (8). Un
ovulaciones múltiples de alto orden). Debido a su perfil de eficacia histórico, bajo costo y
facilidad de uso oral, el CC fue por décadas la primera elección en anovulación por SOP.
Letrozol: Es un inhibidor de la aromatasa que impide la conversión de andrógenos a
estrógenos en ovario y tejidos periféricos. Al disminuir transitoriamente los niveles de estrógeno,
induce un aumento compensatorio de FSH por feedback positivo. Su uso para inducción de
ovulación es off-label, pero a raíz de estudios recientes se ha posicionado como terapia de primera
línea en SOP (2). Se administra típicamente en la misma pauta que el clomifeno (p.ej., 2.5–7.5
mg diarios por 5 días al inicio del ciclo). El letrozol logra ovulación en tasas comparables o
superiores al CC, y lo más importante: ensayos aleatorizados han demostrado mayores tasas de
nacidos vivos con letrozol. En el mayor ECA comparativo (Legro et al., 2014), la tasa de nacidos
vivos acumulada fue 27.5% con letrozol vs 19.5% con clomifeno (p=0.007) (6). Un metaanálisis
Cochrane confirmó esta superioridad: el letrozol aumentó la probabilidad de nacimiento vivo en
~60–70% en comparación al CC (OR 1.68) (7). Posibles explicaciones incluyen que el letrozol
no tiene efecto antiestrogénico sobre el endometrio ni el moco cervical, favoreciendo la
implantación (2). Además, puede inducir desarrollo monofolicular más consistente. El perfil de
seguridad del letrozol es bueno; sus efectos adversos (fatiga, mareo, leve náusea) son menos
frecuentes que con clomifeno. Respecto al riesgo de embarazos múltiples, estudios sugieren que
es ligeramente menor que con CC (aprox. 3–5% de embarazos gemelares), aunque la diferencia
no fue significativa en metaanálisis (15). Dada la evidencia contundente, guías actuales (e.g.,
internacionales 2018 y actualización 2023) recomiendan el letrozol como fármaco de primera
línea para inducción de ovulación en SOP. Cabe señalar que, en algunos países, el letrozol no
tenía aprobación oficial para infertilidad, lo que inicialmente limitó su uso; pero la creciente
evidencia ha llevado a adopción amplia en la práctica.
Metformina: Es un sensibilizador a la insulina ampliamente usado en diabetes tipo 2, que
reduce la producción hepática de glucosa y mejora la captación periférica. En SOP, la metformina
tiene efectos indirectos beneficiosos: disminuye la insulinemia, lo cual a su vez reduce la
producción ovárica de andrógenos, pudiendo restaurar la función ovulatoria espontánea en
algunas mujeres, especialmente aquellas con insulinorresistencia significativa (8). Se ha
empleado sola como agente ovulatorio, aunque su eficacia comparativa es menor que la de
clomifeno. Ensayos iniciales mostraron que la metformina podía inducir ovulación en ~30–50%
de mujeres con SOP, pero las tasas de embarazo en monoterapia eran inferiores a las logradas con
CC (8). Un ECA emblemático (Legro 2007) comparó clomifeno vs metformina vs combinación
en SOP: el clomifeno logró más nacidos vivos (22.5%) que metformina sola (7.2%), mientras que
la combinación no superó significativamente al clomifeno solo (26.8%) (16). Actualmente, la
metformina se considera útil como coadyuvante. Por un lado, optimiza el entorno metabólico: su
uso preconcepcional o concomitante con CC puede mejorar la sensibilidad ovárica al FSH/LH,
aumentando modesta pero significativamente la tasa de ovulación y embarazo (8). Un
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metaanálisis evidenció que la combinación metformina + CC eleva la tasa de embarazo clínico
(OR ~1.6) y ovulación (OR ~1.65) respecto a CC solo (8), aunque sin prueba clara de mayor tasa
de nacidos vivos (8). En mujeres obesas con SOP, la adición de metformina parece
particularmente beneficiosa, mientras que en mujeres delgadas puede no aportar mejora (8).
Además, la metformina tiene la ventaja de reducir el riesgo de hiperestimulación ovárica
iatrogénica (si se usan gonadotropinas) y posiblemente disminuir la tasa de abortos tempranos en
SOP (algunos estudios sugieren menor tasa de aborto con metformina, aunque la evidencia es
conflictiva) (17). La dosis típica es 1500–2000 mg/día, escalando gradualmente para tolerancia.
Sus efectos adversos son gastrointestinales (náuseas, diarrea) en ~20–30% de pacientes, lo que
requiere inicio lento. En general, metformina está indicada en pacientes con intolerancia a la
glucosa, obesidad o síndrome metabólico concomitante, y en aquellas que no responden a
clomifeno solo, combinándola para mejorar resultados ovulatorios (2). En contraste, en pacientes
SOP normopeso sin alteraciones metabólicas, la metformina en monoterapia no se recomienda
como primera elección para fertilidad debido a su eficacia limitada (excepto si hay
contraindicación para CC/letrozol) (8).
Inositoles: Los inositoles (particularmente el myo-inositol y d-chiro-inositol) son
polialcoholes que actúan como segundos mensajeros en la vía de insulina. En SOP, se postula un
defecto en el metabolismo de inositoles que contribuye a la insulinorresistencia ovárica. La
suplementación con myo-inositol (MI) y/o d-chiro-inositol (DCI) busca mejorar la señalización
insulínica y la función ovárica. Diversos estudios (generalmente de tamaño moderado) han
reportado que el myo-inositol puede restaurar ciclos ovulatorios y mejorar parámetros
metabólicos en mujeres con SOP (3,9). Un metaanálisis de 2017 encontró que el inositol aumentó
la frecuencia de ovulación y regularidad menstrual en comparación con placebo (18). Sin
embargo, la evidencia sobre mejoras en tasa de embarazo o nacidos vivos es menos concluyente.
La revisión sistemática más reciente (2024) indicó que los beneficios de los inositoles en
resultados reproductivos son poco claros: se observó potencial mejora en ovulación con DCI, pero
ningún efecto consistente en tasas de embarazo ni nacidos vivos (9). De hecho, cuando se comparó
myo-inositol vs metformina, no hubo diferencias significativas en resultados reproductivos (9).
Pese a ello, debido a su excelente perfil de seguridad (efectos adversos mínimos, básicamente
gastrointestinales leves) y disponibilidad como suplemento nutricional, los inositoles se utilizan
ampliamente en pacientes con SOP. Suelen administrarse 2 a 4 gramos diarios de myo-inositol, a
veces combinados con DCI en proporción 40:1 (similar a la relación fisiológica de ambas
isoformas en el folículo). Este enfoque ha mostrado mejorar la sensibilidad a la insulina y
disminuir niveles de andrógenos (19). Clínicamente, los inositoles pueden considerarse como
tratamiento complementario de primera línea, especialmente en mujeres que prefieren enfoques
“naturales” o como coadyuvantes junto con otras terapias (ej., MI asociado a clomifeno o letrozol,
buscando potenciar la respuesta ovárica). Es importante asesorar a las pacientes que, aunque
metaanálisis evidenció que la combinación metformina + CC eleva la tasa de embarazo clínico
(OR ~1.6) y ovulación (OR ~1.65) respecto a CC solo (8), aunque sin prueba clara de mayor tasa
de nacidos vivos (8). En mujeres obesas con SOP, la adición de metformina parece
particularmente beneficiosa, mientras que en mujeres delgadas puede no aportar mejora (8).
Además, la metformina tiene la ventaja de reducir el riesgo de hiperestimulación ovárica
iatrogénica (si se usan gonadotropinas) y posiblemente disminuir la tasa de abortos tempranos en
SOP (algunos estudios sugieren menor tasa de aborto con metformina, aunque la evidencia es
conflictiva) (17). La dosis típica es 1500–2000 mg/día, escalando gradualmente para tolerancia.
Sus efectos adversos son gastrointestinales (náuseas, diarrea) en ~20–30% de pacientes, lo que
requiere inicio lento. En general, metformina está indicada en pacientes con intolerancia a la
glucosa, obesidad o síndrome metabólico concomitante, y en aquellas que no responden a
clomifeno solo, combinándola para mejorar resultados ovulatorios (2). En contraste, en pacientes
SOP normopeso sin alteraciones metabólicas, la metformina en monoterapia no se recomienda
como primera elección para fertilidad debido a su eficacia limitada (excepto si hay
contraindicación para CC/letrozol) (8).
Inositoles: Los inositoles (particularmente el myo-inositol y d-chiro-inositol) son
polialcoholes que actúan como segundos mensajeros en la vía de insulina. En SOP, se postula un
defecto en el metabolismo de inositoles que contribuye a la insulinorresistencia ovárica. La
suplementación con myo-inositol (MI) y/o d-chiro-inositol (DCI) busca mejorar la señalización
insulínica y la función ovárica. Diversos estudios (generalmente de tamaño moderado) han
reportado que el myo-inositol puede restaurar ciclos ovulatorios y mejorar parámetros
metabólicos en mujeres con SOP (3,9). Un metaanálisis de 2017 encontró que el inositol aumentó
la frecuencia de ovulación y regularidad menstrual en comparación con placebo (18). Sin
embargo, la evidencia sobre mejoras en tasa de embarazo o nacidos vivos es menos concluyente.
La revisión sistemática más reciente (2024) indicó que los beneficios de los inositoles en
resultados reproductivos son poco claros: se observó potencial mejora en ovulación con DCI, pero
ningún efecto consistente en tasas de embarazo ni nacidos vivos (9). De hecho, cuando se comparó
myo-inositol vs metformina, no hubo diferencias significativas en resultados reproductivos (9).
Pese a ello, debido a su excelente perfil de seguridad (efectos adversos mínimos, básicamente
gastrointestinales leves) y disponibilidad como suplemento nutricional, los inositoles se utilizan
ampliamente en pacientes con SOP. Suelen administrarse 2 a 4 gramos diarios de myo-inositol, a
veces combinados con DCI en proporción 40:1 (similar a la relación fisiológica de ambas
isoformas en el folículo). Este enfoque ha mostrado mejorar la sensibilidad a la insulina y
disminuir niveles de andrógenos (19). Clínicamente, los inositoles pueden considerarse como
tratamiento complementario de primera línea, especialmente en mujeres que prefieren enfoques
“naturales” o como coadyuvantes junto con otras terapias (ej., MI asociado a clomifeno o letrozol,
buscando potenciar la respuesta ovárica). Es importante asesorar a las pacientes que, aunque
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2544
prometedores, los inositoles no cuentan con evidencia tan sólida como los fármacos tradicionales:
pueden regularizar ciclos y ovulación en algunas mujeres, pero la magnitud exacta de beneficio
sobre la fertilidad aún es incierta (9). Aun así, dado su bajo riesgo, muchas guías los mencionan
como opción en el manejo integrativo del SOP.
Cambios en el estilo de vida: La modificación de hábitos dietéticos y de actividad física
es fundamental en el manejo del SOP, y cobra especial relevancia en el contexto de infertilidad
asociada a sobrepeso/obesidad. La pérdida de peso mejora múltiples aspectos del SOP: reduce
hiperinsulinemia y andrógenos, restaura la ciclicidad menstrual y aumenta la eficacia de los
tratamientos farmacológicos (2,11). Por ello, en mujeres con exceso ponderal, las guías
recomiendan prescribir un plan de alimentación hipocalórica balanceada y ejercicio regular
(mínimo 150 minutos/semana de actividad moderada) como primer paso (2). Incluso reducciones
modestas de 5–10% del peso se asocian con mejoría clínica significativa (reanudación ovulatoria,
disminución de hirsutismo y resistencia a insulina) (2). Un estudio controlado mostró que la
intervención intensiva de estilo de vida preconcepcional duplicó la tasa de ovulación y mejoró las
tasas de embarazo en comparación con ninguna intervención, en mujeres obesas con SOP antes
de usar clomifeno (11). No obstante, cabe señalar que la eficacia aislada de las intervenciones de
peso en lograr nacidos vivos puede ser limitada. Una revisión sistemática (2024) encontró que las
intervenciones preconcepcionales de pérdida de peso aumentan las tasas de embarazo, pero no
necesariamente las de nacidos vivos, cuando se comparan con tratamiento de fertilidad inmediatos
(20). Esto sugiere que, si bien el adelgazamiento mejora la ovulación, el beneficio puede
contrarrestarse por el tiempo transcurrido para lograr la pérdida de peso. En la práctica, un
enfoque combinado suele ser el ideal: iniciar modificaciones de estilo de vida junto con
tratamiento médico de fertilidad. De este modo, la paciente no pierde “tiempo fértil” y se
potencializa la respuesta al fármaco. Por ejemplo, en un ensayo, el grupo que combinó dieta +
ejercicio + clomifeno tuvo tasas de embarazo similares al grupo solo con clomifeno, pero con
menos complicaciones metabólicas, sugiriendo que el acompañamiento del tratamiento
farmacológico con medidas de estilo de vida aporta beneficios globales (11). Además, la
optimización del peso reduce riesgos obstétricos, lo cual es un factor crítico. En mujeres con SOP
normopeso, igualmente se recomienda actividad física regular y dieta equilibrada, dado que
pueden mejorar la sensibilidad insulínica independientemente del peso y quizá influir
positivamente en la ovulación (1). En síntesis, los cambios en estilo de vida constituyen el pilar
básico del tratamiento y deben indicarse a toda paciente con SOP que desee embarazo,
especialmente si presenta obesidad. Un adecuado soporte nutricional y conductual aumenta la
adherencia y favorece resultados (ver Tabla 2 para un resumen de recomendaciones).
Enfoques combinados: Con frecuencia, la mejor estrategia involucra la combinación de
terapias para abordar las múltiples facetas del SOP. Por ejemplo, clomifeno + metformina es un
enfoque bien estudiado: la metformina mejora la tasa de ovulación lograda con clomifeno en
prometedores, los inositoles no cuentan con evidencia tan sólida como los fármacos tradicionales:
pueden regularizar ciclos y ovulación en algunas mujeres, pero la magnitud exacta de beneficio
sobre la fertilidad aún es incierta (9). Aun así, dado su bajo riesgo, muchas guías los mencionan
como opción en el manejo integrativo del SOP.
Cambios en el estilo de vida: La modificación de hábitos dietéticos y de actividad física
es fundamental en el manejo del SOP, y cobra especial relevancia en el contexto de infertilidad
asociada a sobrepeso/obesidad. La pérdida de peso mejora múltiples aspectos del SOP: reduce
hiperinsulinemia y andrógenos, restaura la ciclicidad menstrual y aumenta la eficacia de los
tratamientos farmacológicos (2,11). Por ello, en mujeres con exceso ponderal, las guías
recomiendan prescribir un plan de alimentación hipocalórica balanceada y ejercicio regular
(mínimo 150 minutos/semana de actividad moderada) como primer paso (2). Incluso reducciones
modestas de 5–10% del peso se asocian con mejoría clínica significativa (reanudación ovulatoria,
disminución de hirsutismo y resistencia a insulina) (2). Un estudio controlado mostró que la
intervención intensiva de estilo de vida preconcepcional duplicó la tasa de ovulación y mejoró las
tasas de embarazo en comparación con ninguna intervención, en mujeres obesas con SOP antes
de usar clomifeno (11). No obstante, cabe señalar que la eficacia aislada de las intervenciones de
peso en lograr nacidos vivos puede ser limitada. Una revisión sistemática (2024) encontró que las
intervenciones preconcepcionales de pérdida de peso aumentan las tasas de embarazo, pero no
necesariamente las de nacidos vivos, cuando se comparan con tratamiento de fertilidad inmediatos
(20). Esto sugiere que, si bien el adelgazamiento mejora la ovulación, el beneficio puede
contrarrestarse por el tiempo transcurrido para lograr la pérdida de peso. En la práctica, un
enfoque combinado suele ser el ideal: iniciar modificaciones de estilo de vida junto con
tratamiento médico de fertilidad. De este modo, la paciente no pierde “tiempo fértil” y se
potencializa la respuesta al fármaco. Por ejemplo, en un ensayo, el grupo que combinó dieta +
ejercicio + clomifeno tuvo tasas de embarazo similares al grupo solo con clomifeno, pero con
menos complicaciones metabólicas, sugiriendo que el acompañamiento del tratamiento
farmacológico con medidas de estilo de vida aporta beneficios globales (11). Además, la
optimización del peso reduce riesgos obstétricos, lo cual es un factor crítico. En mujeres con SOP
normopeso, igualmente se recomienda actividad física regular y dieta equilibrada, dado que
pueden mejorar la sensibilidad insulínica independientemente del peso y quizá influir
positivamente en la ovulación (1). En síntesis, los cambios en estilo de vida constituyen el pilar
básico del tratamiento y deben indicarse a toda paciente con SOP que desee embarazo,
especialmente si presenta obesidad. Un adecuado soporte nutricional y conductual aumenta la
adherencia y favorece resultados (ver Tabla 2 para un resumen de recomendaciones).
Enfoques combinados: Con frecuencia, la mejor estrategia involucra la combinación de
terapias para abordar las múltiples facetas del SOP. Por ejemplo, clomifeno + metformina es un
enfoque bien estudiado: la metformina mejora la tasa de ovulación lograda con clomifeno en
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2545
mujeres resistentes o con obesidad (8). Un metaanálisis demostró que esta combinación
incrementó la probabilidad de embarazo (OR ~1.6) vs clomifeno solo, aunque sin evidencia
concluyente de aumentar nacidos vivos (8). Muchas guías recomiendan añadir metformina al CC
en mujeres con SOP obesas o tras 3–4 ciclos fallidos de CC solo (2,8). De modo similar, letrozol
+ metformina ha sido explorado; algunos estudios sugieren que podría ser aún más efectivo en
términos de tasa de embarazo que CC+metformina o que letrozol solo, pero la evidencia es
limitada. La red de metaanálisis de Yu et al. (2017) indicó que la combinación de metformina con
letrozol podría acercarse en eficacia a las gonadotropinas, con altas probabilidades de resultar una
de las mejores opciones terapéticas en pacientes resistentes a clomifeno (12). Otra combinación
utilizada es myo-inositol con clomifeno o con metformina, buscando sumar los efectos
beneficiosos de cada uno; algunos ensayos muestran mejoras en la tasa de ovulación con respecto
a usar solo uno de ellos, aunque faltan metaanálisis robustos al respecto (17). Por último, no debe
olvidarse el manejo integral: por ejemplo, adicionar tratamiento del hiperandrogenismo (como
anticonceptivos o espironolactona) no es apropiado en la búsqueda de embarazo, pero tras
conseguir gestación (o antes de iniciarla, en fases preparatorias), puede ser útil para mejorar el
entorno hormonal. En pacientes con obesidad mórbida donde otros métodos fracasan, la cirugía
bariátrica ha mostrado restaurar ovulaciones en un porcentaje significativo, pero esta se considera
última línea y sus implicaciones van más allá del ámbito reproductivo.
En general, la selección de tratamientos de primera línea se individualiza según las
características de la paciente: peso, presencia de resistencia a la insulina, preferencia por
medicamentos orales vs. cambios en estilo de vida, y antecedentes de respuesta a tratamientos
previos. La Tabla 2 resume las características, mecanismo de acción y consideraciones clave de
cada intervención mencionada. El objetivo inicial es lograr ovulación monofolicular regular,
minimizando riesgos, durante un periodo de varios meses (usualmente hasta 6 ciclos). Si la
paciente no ovula o no concibe con estas medidas de primera línea, se procede a tratamientos de
segunda línea (como gonadotropinas inyectables o cirugía ovárica), los cuales escapan al alcance
de esta revisión, pero se mencionan brevemente en la sección de discusión para contextualizar.
Tabla 2
Tratamientos de primera línea en infertilidad anovulatoria por SOP: mecanismo de acción y
consideraciones principales
Tratamiento Mecanismo/acción Ventajas y beneficios Desventajas/efectos adversos
Citrato de Clomifeno SERM antiestrogénico
hipotalámico → ↑FSH
endógeno, estimula
ovulación (2).
Oral, económico, amplio historial de uso;
~80% ovulación en SOP clásico; efectiva
en normopeso (2).
Efecto antiestrogénico periférico: puede ↓
moco cervical y grosor endometrial (2).
Bochornos, cefalea, cambios ánimo. 5–8%
riesgo gestación gemelar (15). 15–20%
resistencia (falla ovulatoria con dosis
máxima).
Letrozol Inhibidor de aromatasa →
↓ estrógeno ovárico →
↑FSH compensatorio (2).
Oral, induce ovulación monofolicular;
mejor tasa de nacidos vivos vs clomifeno
(6). Sin efecto antiestrogénico
endometrial (mejor ambiente uterino).
Menor incidencia de múltiples (~3–5%).
Uso fuera de indicación (pero aceptado
actualmente). Mareos, fatiga (habitualmente
leves). Debe tomarse diariamente por 5 días
(como CC). Más costoso que CC, aunque
accesible.
Metformina Sensibilizador insulínico
(biguanida) → ↓ insulina y
andrógenos ováricos;
Beneficioso en SOP con resistencia a
insulina/obesidad: mejora tasas de
ovulación combinada con CC o letrozol
(8,12). Reduce riesgo metabólico y
Efecto ovulatorio modesto en monoterapia
(inferior a CC) (8). Efectos GI frecuentes
(náuseas, diarrea). Requiere administración
diaria continua. No recomendado como único
mujeres resistentes o con obesidad (8). Un metaanálisis demostró que esta combinación
incrementó la probabilidad de embarazo (OR ~1.6) vs clomifeno solo, aunque sin evidencia
concluyente de aumentar nacidos vivos (8). Muchas guías recomiendan añadir metformina al CC
en mujeres con SOP obesas o tras 3–4 ciclos fallidos de CC solo (2,8). De modo similar, letrozol
+ metformina ha sido explorado; algunos estudios sugieren que podría ser aún más efectivo en
términos de tasa de embarazo que CC+metformina o que letrozol solo, pero la evidencia es
limitada. La red de metaanálisis de Yu et al. (2017) indicó que la combinación de metformina con
letrozol podría acercarse en eficacia a las gonadotropinas, con altas probabilidades de resultar una
de las mejores opciones terapéticas en pacientes resistentes a clomifeno (12). Otra combinación
utilizada es myo-inositol con clomifeno o con metformina, buscando sumar los efectos
beneficiosos de cada uno; algunos ensayos muestran mejoras en la tasa de ovulación con respecto
a usar solo uno de ellos, aunque faltan metaanálisis robustos al respecto (17). Por último, no debe
olvidarse el manejo integral: por ejemplo, adicionar tratamiento del hiperandrogenismo (como
anticonceptivos o espironolactona) no es apropiado en la búsqueda de embarazo, pero tras
conseguir gestación (o antes de iniciarla, en fases preparatorias), puede ser útil para mejorar el
entorno hormonal. En pacientes con obesidad mórbida donde otros métodos fracasan, la cirugía
bariátrica ha mostrado restaurar ovulaciones en un porcentaje significativo, pero esta se considera
última línea y sus implicaciones van más allá del ámbito reproductivo.
En general, la selección de tratamientos de primera línea se individualiza según las
características de la paciente: peso, presencia de resistencia a la insulina, preferencia por
medicamentos orales vs. cambios en estilo de vida, y antecedentes de respuesta a tratamientos
previos. La Tabla 2 resume las características, mecanismo de acción y consideraciones clave de
cada intervención mencionada. El objetivo inicial es lograr ovulación monofolicular regular,
minimizando riesgos, durante un periodo de varios meses (usualmente hasta 6 ciclos). Si la
paciente no ovula o no concibe con estas medidas de primera línea, se procede a tratamientos de
segunda línea (como gonadotropinas inyectables o cirugía ovárica), los cuales escapan al alcance
de esta revisión, pero se mencionan brevemente en la sección de discusión para contextualizar.
Tabla 2
Tratamientos de primera línea en infertilidad anovulatoria por SOP: mecanismo de acción y
consideraciones principales
Tratamiento Mecanismo/acción Ventajas y beneficios Desventajas/efectos adversos
Citrato de Clomifeno SERM antiestrogénico
hipotalámico → ↑FSH
endógeno, estimula
ovulación (2).
Oral, económico, amplio historial de uso;
~80% ovulación en SOP clásico; efectiva
en normopeso (2).
Efecto antiestrogénico periférico: puede ↓
moco cervical y grosor endometrial (2).
Bochornos, cefalea, cambios ánimo. 5–8%
riesgo gestación gemelar (15). 15–20%
resistencia (falla ovulatoria con dosis
máxima).
Letrozol Inhibidor de aromatasa →
↓ estrógeno ovárico →
↑FSH compensatorio (2).
Oral, induce ovulación monofolicular;
mejor tasa de nacidos vivos vs clomifeno
(6). Sin efecto antiestrogénico
endometrial (mejor ambiente uterino).
Menor incidencia de múltiples (~3–5%).
Uso fuera de indicación (pero aceptado
actualmente). Mareos, fatiga (habitualmente
leves). Debe tomarse diariamente por 5 días
(como CC). Más costoso que CC, aunque
accesible.
Metformina Sensibilizador insulínico
(biguanida) → ↓ insulina y
andrógenos ováricos;
Beneficioso en SOP con resistencia a
insulina/obesidad: mejora tasas de
ovulación combinada con CC o letrozol
(8,12). Reduce riesgo metabólico y
Efecto ovulatorio modesto en monoterapia
(inferior a CC) (8). Efectos GI frecuentes
(náuseas, diarrea). Requiere administración
diaria continua. No recomendado como único
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2546
modula vía IGF en ovario
(8).
podría disminuir abortos tempranos. No
induce hiperestimulación; sin riesgo de
múltiples por sí misma.
fármaco en mujeres SOP normopeso sin
alteración metabólica (eficacia limitada).
Myo-inositol (± DCI) Mediador intracelular de
insulina; mejora
sensibilidad insulínica
ovárica, puede reducir
andrógenos (3).
Suplemento oral bien tolerado; puede
restaurar ciclos ovulatorios en subgrupo
de pacientes (18). Mejora parámetros
metabólicos y hormonales (↓ insulina, ↓
testosterona). Útil como complemento a
otras terapias; sin efectos adversos serios
conocidos.
Evidencia mixta sobre beneficio en fertilidad:
no hay certeza de que aumente tasas de
embarazo o nacidos vivos (9). Efecto puede
tardar meses. Variabilidad en respuesta
individual. Producto nutracéutico: calidad
puede variar, y costo acumulado si uso
prolongado.
Cambio en estilo de vida
(pérdida de peso, dieta,
ejercicio)
Mejora global de la
sensibilidad a la insulina,
reduce adiposidad visceral
y citoquinas inflamatorias;
↓ LH, ↓ andrógenos
ováricos; puede restaurar
eje HHO normal (1,2).
Abordaje fundamental en SOP con
sobrepeso/obesidad: pérdida ≥5% peso
mejora ovulación y probabilidad de
embarazo (2). Beneficios metabólicos (↓
DM2, ↓ dislipidemia) y cardiovasculares;
sin costo significativo (puede incluso
ahorrar tratamientos). Mejora eficacia de
fármacos (menor dosis requerida).
Difícil de lograr y mantener; requiere
motivación y soporte multidisciplinario.
Demora en ver resultados (meses). En
obesidad mórbida, a veces insuficiente sin
intervenciones adicionales. La fertilidad
puede no mejorar si pérdida de peso es
mínima o no sostenida (20).
Terapias combinadas (p. ej.,
CC+Metformina,
Letrozol+Metformina,
CC+Inositol)
Aborda múltiples vías
fisiopatológicas a la vez:
combina inducción
ovulatoria directa
(CC/letrozol) con mejora
metabólica
(metformina/inositol)
(8,12).
Mayor tasa de ovulación que monoterapia
en pacientes seleccionadas (ej: CC+Met
en SOP obesas mejora ovulación y
embarazo) (8). Letrozol+Metformina
muestra altas tasas de embarazo en
algunos estudios (12). Sin aumento
apreciable de efectos adversos graves al
combinar (efectos suelen ser aditivos, no
sinérgicamente dañinos).
Puede aumentar efectos secundarios
combinados (ej: GI por metformina).
Requiere adherencia a múltiples tratamientos
simultáneamente. Evidencia de algunas
combinaciones aún limitada; beneficio en
tasa de nacidos vivos no siempre claro (8).
Necesidad de control cercano para ajuste de
dosis (especialmente con metformina).
Fuente: Elaboración propia. CC: citrato de clomifeno; DCI: d-chiro-inositol; HHO: hipotálamo-hipófisis-ovario; DM2:
diabetes mellitus tipo 2.
Comparación de eficacia y seguridad de los tratamientos
La elección del tratamiento óptimo para inducir la ovulación en el SOP debe basarse en la
evidencia comparativa de su eficacia (probabilidad de ovulación, embarazo y nacidos vivos
logrados) y seguridad (riesgos maternos y fetales, incluyendo embarazos múltiples). A
continuación, se comparan los principales tratamientos de primera línea descritos, integrando
hallazgos de estudios directos y metaanálisis.
Tasa de ovulación y de embarazo clínico: Históricamente, el clomifeno logró ovulación
en ~75–80% de mujeres con SOP clásico y embarazos en ~36% tras hasta 6 ciclos (2). Sin
embargo, evidencias recientes han mostrado consistentemente la superioridad del letrozol en los
desenlaces finales. En el ensayo aleatorizado multicéntrico de Legro et al. 2014 (n=750), la tasa
acumulada de nacidos vivos con letrozol fue 27.5% vs 19.5% con clomifeno (6). El metaanálisis
Cochrane 2022 confirmó que el letrozol aumenta significativamente las probabilidades de
nacimiento vivo (OR 1.68, IC95% 1.42–1.99) respecto al clomifeno (7). Aunque las tasas de
ovulación fueron altas con ambos (alrededor de 60% por ciclo con letrozol vs 48% con clomifeno
en Legro 2014) (6), la eficiencia del letrozol para producir ovocitos de mejor calidad o ambiente
uterino más receptivo se tradujo en más embarazos exitosos. Por ello, el letrozol se considera
ahora primera línea, sobre todo en mujeres que no han usado previamente inductores ovulatorios
o que fracasaron con clomifeno (inclusive la paciente “resistente” a clomifeno puede responder a
letrozol). En mujeres obesas con SOP, el letrozol también mostró ser superior al clomifeno, a
diferencia de la metformina, cuyo desempeño varió con el índice de masa corporal (8). La
metformina sola, como se mencionó, tiene tasas modestas de ovulación (~45%) y embarazo
(~20%) en 6 meses, claramente menores a las de clomifeno (8). Por tanto, no se utiliza como
modula vía IGF en ovario
(8).
podría disminuir abortos tempranos. No
induce hiperestimulación; sin riesgo de
múltiples por sí misma.
fármaco en mujeres SOP normopeso sin
alteración metabólica (eficacia limitada).
Myo-inositol (± DCI) Mediador intracelular de
insulina; mejora
sensibilidad insulínica
ovárica, puede reducir
andrógenos (3).
Suplemento oral bien tolerado; puede
restaurar ciclos ovulatorios en subgrupo
de pacientes (18). Mejora parámetros
metabólicos y hormonales (↓ insulina, ↓
testosterona). Útil como complemento a
otras terapias; sin efectos adversos serios
conocidos.
Evidencia mixta sobre beneficio en fertilidad:
no hay certeza de que aumente tasas de
embarazo o nacidos vivos (9). Efecto puede
tardar meses. Variabilidad en respuesta
individual. Producto nutracéutico: calidad
puede variar, y costo acumulado si uso
prolongado.
Cambio en estilo de vida
(pérdida de peso, dieta,
ejercicio)
Mejora global de la
sensibilidad a la insulina,
reduce adiposidad visceral
y citoquinas inflamatorias;
↓ LH, ↓ andrógenos
ováricos; puede restaurar
eje HHO normal (1,2).
Abordaje fundamental en SOP con
sobrepeso/obesidad: pérdida ≥5% peso
mejora ovulación y probabilidad de
embarazo (2). Beneficios metabólicos (↓
DM2, ↓ dislipidemia) y cardiovasculares;
sin costo significativo (puede incluso
ahorrar tratamientos). Mejora eficacia de
fármacos (menor dosis requerida).
Difícil de lograr y mantener; requiere
motivación y soporte multidisciplinario.
Demora en ver resultados (meses). En
obesidad mórbida, a veces insuficiente sin
intervenciones adicionales. La fertilidad
puede no mejorar si pérdida de peso es
mínima o no sostenida (20).
Terapias combinadas (p. ej.,
CC+Metformina,
Letrozol+Metformina,
CC+Inositol)
Aborda múltiples vías
fisiopatológicas a la vez:
combina inducción
ovulatoria directa
(CC/letrozol) con mejora
metabólica
(metformina/inositol)
(8,12).
Mayor tasa de ovulación que monoterapia
en pacientes seleccionadas (ej: CC+Met
en SOP obesas mejora ovulación y
embarazo) (8). Letrozol+Metformina
muestra altas tasas de embarazo en
algunos estudios (12). Sin aumento
apreciable de efectos adversos graves al
combinar (efectos suelen ser aditivos, no
sinérgicamente dañinos).
Puede aumentar efectos secundarios
combinados (ej: GI por metformina).
Requiere adherencia a múltiples tratamientos
simultáneamente. Evidencia de algunas
combinaciones aún limitada; beneficio en
tasa de nacidos vivos no siempre claro (8).
Necesidad de control cercano para ajuste de
dosis (especialmente con metformina).
Fuente: Elaboración propia. CC: citrato de clomifeno; DCI: d-chiro-inositol; HHO: hipotálamo-hipófisis-ovario; DM2:
diabetes mellitus tipo 2.
Comparación de eficacia y seguridad de los tratamientos
La elección del tratamiento óptimo para inducir la ovulación en el SOP debe basarse en la
evidencia comparativa de su eficacia (probabilidad de ovulación, embarazo y nacidos vivos
logrados) y seguridad (riesgos maternos y fetales, incluyendo embarazos múltiples). A
continuación, se comparan los principales tratamientos de primera línea descritos, integrando
hallazgos de estudios directos y metaanálisis.
Tasa de ovulación y de embarazo clínico: Históricamente, el clomifeno logró ovulación
en ~75–80% de mujeres con SOP clásico y embarazos en ~36% tras hasta 6 ciclos (2). Sin
embargo, evidencias recientes han mostrado consistentemente la superioridad del letrozol en los
desenlaces finales. En el ensayo aleatorizado multicéntrico de Legro et al. 2014 (n=750), la tasa
acumulada de nacidos vivos con letrozol fue 27.5% vs 19.5% con clomifeno (6). El metaanálisis
Cochrane 2022 confirmó que el letrozol aumenta significativamente las probabilidades de
nacimiento vivo (OR 1.68, IC95% 1.42–1.99) respecto al clomifeno (7). Aunque las tasas de
ovulación fueron altas con ambos (alrededor de 60% por ciclo con letrozol vs 48% con clomifeno
en Legro 2014) (6), la eficiencia del letrozol para producir ovocitos de mejor calidad o ambiente
uterino más receptivo se tradujo en más embarazos exitosos. Por ello, el letrozol se considera
ahora primera línea, sobre todo en mujeres que no han usado previamente inductores ovulatorios
o que fracasaron con clomifeno (inclusive la paciente “resistente” a clomifeno puede responder a
letrozol). En mujeres obesas con SOP, el letrozol también mostró ser superior al clomifeno, a
diferencia de la metformina, cuyo desempeño varió con el índice de masa corporal (8). La
metformina sola, como se mencionó, tiene tasas modestas de ovulación (~45%) y embarazo
(~20%) en 6 meses, claramente menores a las de clomifeno (8). Por tanto, no se utiliza como
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2547
monoterapia ovulatoria en ausencia de otras indicaciones metabólicas. Donde la metformina
destaca es en combinación: la evidencia indica que metformina + clomifeno aumenta la
probabilidad de ovulación y embarazo en comparación con clomifeno solo, especialmente en
pacientes obesas/insulinorresistentes (8). Por ejemplo, un metaanálisis encontró tasa de embarazo
clínico ~40% con la combinación vs ~30% con CC solo (diferencia no siempre significativa en
todos los estudios) (8). No obstante, en el ensayo de Legro 2007, la tasa de nacidos vivos con
CC+Met (27%) no difirió estadísticamente de CC solo (23%) (16). Esto sugiere que el beneficio
primario de añadir metformina puede ser mejorar la ovulación temprana y reducir pérdidas
tempranas, más que aumentar drásticamente los nacidos vivos, aunque la heterogeneidad entre
estudios es alta. De hecho, la respuesta a la combinación depende del fenotipo: en mujeres obesas,
se ha observado que CC+Met produce más embarazos que CC (OR ~1.5–1.6) (8), mientras que
en mujeres delgadas el añadido de metformina podría no aportar o incluso empeorar resultados
(posiblemente por efecto anti-luteogénico leve de la metformina en ausencia de hiperinsulinemia)
(8). Por tanto, se recomienda estratificar por BMI la indicación de metformina adyuvante. En
cuanto a los inositoles, los datos cuantitativos son menos robustos. Algunos ECA pequeños
reportaron tasas de ovulación ~25–30% con myo-inositol vs ~10–15% con placebo en 3–6 meses
(18), pero las tasas de embarazo no siempre mostraron diferencia significativa. El metaanálisis de
2024 (Caldwell et al., 2024, que incorporó estudios hasta 2023 para guías internacionales)
concluyó que el uso de inositoles no mejora significativamente las tasas de embarazo ni nacidos
vivos frente a ninguna intervención (9). Así, si bien el inositol podría aumentar la frecuencia de
ovulación, su impacto final en fertilidad es dudoso sin otras intervenciones. Pese a ello, en práctica
se utiliza como coadyuvante dado su perfil inocuo. Por otro lado, las intervenciones en estilo de
vida presentan variabilidad en resultados de fertilidad. En general, lograr una ovulación
espontánea tras perder peso puede tomar varios meses, y la tasa de embarazo espontáneo se
relaciona con la magnitud del peso perdido. Un ensayo controlado (OWL-PCOS, 2015) halló que,
tras 16 semanas, la ovulación ocurrió en 62% del grupo solo estilo de vida vs 46% en el grupo
que no hizo cambios (recibió anticonceptivos) (11), y la tasa de nacidos vivos fue ligeramente
mayor con pérdida de peso (26% vs 12%) aunque sin significancia estadística (11). Otra revisión
sistemática reciente no encontró incremento significativo en nacidos vivos con estilo de vida vs
tratamiento inmediato (20), lo que sugiere que no se debe demorar excesivamente la terapia de
fertilidad a la espera de la pérdida de peso, sino más bien combinar ambos abordajes. En síntesis,
la modificación del estilo de vida es esencial pero generalmente complementaria: raramente se
obtienen nacidos vivos con solo dieta/ejercicio en pacientes infértiles severas a menos que la
pérdida de peso sea sustancial o se prolongue el tiempo.
Seguridad y efectos adversos: Un aspecto crítico en infertilidad es minimizar riesgos
materno-fetales. En este sentido, los agentes orales de primera línea se consideran bastante
seguros, con algunas diferencias:
monoterapia ovulatoria en ausencia de otras indicaciones metabólicas. Donde la metformina
destaca es en combinación: la evidencia indica que metformina + clomifeno aumenta la
probabilidad de ovulación y embarazo en comparación con clomifeno solo, especialmente en
pacientes obesas/insulinorresistentes (8). Por ejemplo, un metaanálisis encontró tasa de embarazo
clínico ~40% con la combinación vs ~30% con CC solo (diferencia no siempre significativa en
todos los estudios) (8). No obstante, en el ensayo de Legro 2007, la tasa de nacidos vivos con
CC+Met (27%) no difirió estadísticamente de CC solo (23%) (16). Esto sugiere que el beneficio
primario de añadir metformina puede ser mejorar la ovulación temprana y reducir pérdidas
tempranas, más que aumentar drásticamente los nacidos vivos, aunque la heterogeneidad entre
estudios es alta. De hecho, la respuesta a la combinación depende del fenotipo: en mujeres obesas,
se ha observado que CC+Met produce más embarazos que CC (OR ~1.5–1.6) (8), mientras que
en mujeres delgadas el añadido de metformina podría no aportar o incluso empeorar resultados
(posiblemente por efecto anti-luteogénico leve de la metformina en ausencia de hiperinsulinemia)
(8). Por tanto, se recomienda estratificar por BMI la indicación de metformina adyuvante. En
cuanto a los inositoles, los datos cuantitativos son menos robustos. Algunos ECA pequeños
reportaron tasas de ovulación ~25–30% con myo-inositol vs ~10–15% con placebo en 3–6 meses
(18), pero las tasas de embarazo no siempre mostraron diferencia significativa. El metaanálisis de
2024 (Caldwell et al., 2024, que incorporó estudios hasta 2023 para guías internacionales)
concluyó que el uso de inositoles no mejora significativamente las tasas de embarazo ni nacidos
vivos frente a ninguna intervención (9). Así, si bien el inositol podría aumentar la frecuencia de
ovulación, su impacto final en fertilidad es dudoso sin otras intervenciones. Pese a ello, en práctica
se utiliza como coadyuvante dado su perfil inocuo. Por otro lado, las intervenciones en estilo de
vida presentan variabilidad en resultados de fertilidad. En general, lograr una ovulación
espontánea tras perder peso puede tomar varios meses, y la tasa de embarazo espontáneo se
relaciona con la magnitud del peso perdido. Un ensayo controlado (OWL-PCOS, 2015) halló que,
tras 16 semanas, la ovulación ocurrió en 62% del grupo solo estilo de vida vs 46% en el grupo
que no hizo cambios (recibió anticonceptivos) (11), y la tasa de nacidos vivos fue ligeramente
mayor con pérdida de peso (26% vs 12%) aunque sin significancia estadística (11). Otra revisión
sistemática reciente no encontró incremento significativo en nacidos vivos con estilo de vida vs
tratamiento inmediato (20), lo que sugiere que no se debe demorar excesivamente la terapia de
fertilidad a la espera de la pérdida de peso, sino más bien combinar ambos abordajes. En síntesis,
la modificación del estilo de vida es esencial pero generalmente complementaria: raramente se
obtienen nacidos vivos con solo dieta/ejercicio en pacientes infértiles severas a menos que la
pérdida de peso sea sustancial o se prolongue el tiempo.
Seguridad y efectos adversos: Un aspecto crítico en infertilidad es minimizar riesgos
materno-fetales. En este sentido, los agentes orales de primera línea se consideran bastante
seguros, con algunas diferencias:
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2548
Embarazos múltiples: Tanto el clomifeno como el letrozol pueden inducir ovulaciones
múltiples si la dosis es elevada, aunque usualmente producen ovulación simple. El CC tiene un
riesgo gemelar ~7–8% (15), mientras que con letrozol se ha reportado ~3–5% (15). Un
metaanálisis Cochrane 2018 no halló diferencia significativa en tasas de embarazo múltiple entre
ambos (ambos relativamente bajos) (7). No obstante, algunos expertos sugieren que letrozol
tiende a menor polifoliculogénesis. En todo caso, el riesgo de trillizos o más es <1% con
cualquiera de los dos (mucho menor que con gonadotropinas inyectables). Por su parte,
metformina e inositoles no incrementan por sí mismos embarazos múltiples (pues no inducen
ovulación múltiple, solo mejoran chances de una ovulación normal). De hecho, un hallazgo
interesante es que en un metaanálisis en SOP resistente, la combinación letrozol+metformina tuvo
una tasa de aborto significativamente menor que clomifeno+metformina (12), posiblemente
reflejando mejor calidad ovocitaria o ambiente hormonal. En cuanto a aborto espontáneo, el
Cochrane 2019 de metformina no encontró evidencia concluyente de reducción de abortos con
metformina vs sin ella (8), aunque estudios más antiguos sugerían menos pérdidas con
metformina continuada en el primer trimestre. En general, ninguna terapia de primera línea parece
aumentar los abortos; las tasas suelen reflejar las inherentes al SOP (que tiende a ~20–30% de
abortos en gestaciones reconocidas, mayor que población general) (3).
Efectos adversos maternos: Los síntomas vasomotores (sofocos) son frecuentes con
clomifeno (~20% de pacientes). También pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias (visión
borrosa o destellos, <2%) que obligan a suspender el fármaco si aparecen. El letrozol suele ser
mejor tolerado; puede causar fatiga, mareo o debilidad en ~5–10%, pero menos bochornos. No se
han asociado malformaciones mayores con ninguno de estos agentes cuando se usan
correctamente (antiguamente hubo preocupación teórica sobre letrozol y teratogenicidad, pero
estudios no han confirmado aumento de defectos congénitos cuando se usa antes de la
concepción) (2). La metformina causa molestias gastrointestinales hasta en un tercio de las
pacientes al inicio, pero suelen mejorar con el tiempo; raramente acidosis láctica en situaciones
de compromiso renal (por lo que está contraindicada en insuficiencia renal avanzada). Los
inositoles prácticamente no causan efectos adversos significativos, salvo leves trastornos
digestivos en algunas personas.
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Esta peligrosa complicación es muy rara
con los tratamientos orales de primera línea. El clomifeno y letrozol raramente inducen SHO
severa, pues la incidencia de múltiples folículos dominantes es baja comparada con el uso de
gonadotropinas inyectables. Una revisión indicó incidencia de SHO clínicamente relevante <1%
con CC o letrozol (8). La metformina, de hecho, se ha utilizado para reducir el riesgo de SHO en
ciclos con gonadotropinas, con buenos resultados (3). En el contexto de ovulación oral, no se
espera SHO salvo que se combinen con gonadotropinas. Así, en términos de seguridad ovárica,
los agentes orales son muy seguros.
Embarazos múltiples: Tanto el clomifeno como el letrozol pueden inducir ovulaciones
múltiples si la dosis es elevada, aunque usualmente producen ovulación simple. El CC tiene un
riesgo gemelar ~7–8% (15), mientras que con letrozol se ha reportado ~3–5% (15). Un
metaanálisis Cochrane 2018 no halló diferencia significativa en tasas de embarazo múltiple entre
ambos (ambos relativamente bajos) (7). No obstante, algunos expertos sugieren que letrozol
tiende a menor polifoliculogénesis. En todo caso, el riesgo de trillizos o más es <1% con
cualquiera de los dos (mucho menor que con gonadotropinas inyectables). Por su parte,
metformina e inositoles no incrementan por sí mismos embarazos múltiples (pues no inducen
ovulación múltiple, solo mejoran chances de una ovulación normal). De hecho, un hallazgo
interesante es que en un metaanálisis en SOP resistente, la combinación letrozol+metformina tuvo
una tasa de aborto significativamente menor que clomifeno+metformina (12), posiblemente
reflejando mejor calidad ovocitaria o ambiente hormonal. En cuanto a aborto espontáneo, el
Cochrane 2019 de metformina no encontró evidencia concluyente de reducción de abortos con
metformina vs sin ella (8), aunque estudios más antiguos sugerían menos pérdidas con
metformina continuada en el primer trimestre. En general, ninguna terapia de primera línea parece
aumentar los abortos; las tasas suelen reflejar las inherentes al SOP (que tiende a ~20–30% de
abortos en gestaciones reconocidas, mayor que población general) (3).
Efectos adversos maternos: Los síntomas vasomotores (sofocos) son frecuentes con
clomifeno (~20% de pacientes). También pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias (visión
borrosa o destellos, <2%) que obligan a suspender el fármaco si aparecen. El letrozol suele ser
mejor tolerado; puede causar fatiga, mareo o debilidad en ~5–10%, pero menos bochornos. No se
han asociado malformaciones mayores con ninguno de estos agentes cuando se usan
correctamente (antiguamente hubo preocupación teórica sobre letrozol y teratogenicidad, pero
estudios no han confirmado aumento de defectos congénitos cuando se usa antes de la
concepción) (2). La metformina causa molestias gastrointestinales hasta en un tercio de las
pacientes al inicio, pero suelen mejorar con el tiempo; raramente acidosis láctica en situaciones
de compromiso renal (por lo que está contraindicada en insuficiencia renal avanzada). Los
inositoles prácticamente no causan efectos adversos significativos, salvo leves trastornos
digestivos en algunas personas.
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Esta peligrosa complicación es muy rara
con los tratamientos orales de primera línea. El clomifeno y letrozol raramente inducen SHO
severa, pues la incidencia de múltiples folículos dominantes es baja comparada con el uso de
gonadotropinas inyectables. Una revisión indicó incidencia de SHO clínicamente relevante <1%
con CC o letrozol (8). La metformina, de hecho, se ha utilizado para reducir el riesgo de SHO en
ciclos con gonadotropinas, con buenos resultados (3). En el contexto de ovulación oral, no se
espera SHO salvo que se combinen con gonadotropinas. Así, en términos de seguridad ovárica,
los agentes orales son muy seguros.
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Consideraciones a largo plazo: Un tema histórico fue el posible aumento de riesgo de
cáncer ovárico con uso prolongado de clomifeno (se sugería evitar >6 ciclos acumulados).
Estudios recientes no han confirmado una asociación sólida cuando se corrige por infertilidad en
sí misma. De todas formas, se suele limitar a ~6 ciclos de CC o letrozol; si no resultan exitosos
en ese periodo, se reevalúa la estrategia. En cuanto a eficacia comparativa global, es útil integrar
los datos en una tabla (Tabla 3). Dicha tabla puede compendiar, a modo de ejemplo, las tasas
aproximadas de ovulación, embarazo y nacidos vivos con cada enfoque, según la evidencia
disponible, teniendo en cuenta que los resultados pueden variar según la población (obesas vs no
obesas, etc.). También debe reflejar los riesgos relevantes (gemelaridad). A continuación, se
presenta dicha comparación de forma resumida.
Tabla 3
Eficacia y seguridad comparativa de tratamientos de inducción de ovulación de primera línea en
SOP (datos aproximados de la literatura reciente)
Tratamiento Tasa de ovulación Tasa de embarazo
(por 6 ciclos)
Tasa de nacido vivo (por
paciente)
Riesgo de gestación
múltiple
Citrato de
clomifeno (CC)
~70–80% (por ciclo) (2) ~30–40% (6 meses)
(2)
~20% (por paciente en <6
ciclos) (6)
~5–8% (principalmente
gemelos) (6)
Letrozol ~60–70% (por ciclo) (6) ~40–50% (6 meses)
(6)
~27% (por paciente en 6
ciclos) (6)
~3–5% (gemelos) (6)
Metformina
(monoterapia)
~40–50% (en 3–6 meses)
(8)
~15–20% (6 meses)
(8)
~7–15% (variable según
obesidad) (8)
~<1% (no aumenta por
sí sola)
CC +
Metformina
~80–90% (6 meses) (8) ~35–45% (6 meses)
(8)
~25% (similar a CC solo
en ECA) (8)
~5–8% (por CC; Met no
añade riesgo)
Letrozol +
Metformina
~85–90% (estimado) (12) ~45–55% (estimado)
(12)
Datos limitados
(potencialmente elevado,
>30%)
~3–5% (similar a
letrozol solo)
Inositoles (±
dieta)
~25–40% (3–6 meses)
(18)
~10–15% (como
coadyuvante
aumenta leve)
Sin evidencia de mejora
vs placebo (9)
~<1% (no induce
ovulaciones múltiples)
Sólo cambio
estilo de vida
Variable según pérdida
peso: 30–60% si ≥5-10%
peso perdido (2,11)
~10–20% (en 6–12
meses, sin fármaco)
(11)
~12–26% (en estudios con
intervención intensiva)
(11)
~<1% (ovulación
espontánea usualmente
única)
Fuente: Elaboración propia con datos de Legro 2014(6), Legro 2007(16), metaanálisis Cochrane (7) y otros estudios.
Resultados orientativos; pueden variar según características de paciente (obesidad, resistencia a insulina, etc.). “Tasa
de embarazo” se refiere a tasa de gestación clínica acumulada; “nacido vivo” acumulado por paciente tras varios ciclos.
De la Tabla 3 se desprende que las mejores probabilidades de éxito con tratamientos de
primera línea se obtienen con letrozol (ya sea solo o combinado con metformina) y con clomifeno
(especialmente si se añade metformina en pacientes indicadas). En cambio, la metformina sola e
inositoles brindan menores tasas de embarazo, por lo que suelen requerir complementarse con
otros métodos. También se confirma que los riesgos de embarazos múltiples son relativamente
bajos para todos los enfoques orales, y muy similares entre letrozol y clomifeno, a diferencia de
las gonadotropinas inyectables (segunda línea) donde el riesgo de múltiples y SHO es mucho
mayor (12). Esto subraya la conveniencia de agotar las opciones orales antes de escalar a
Consideraciones a largo plazo: Un tema histórico fue el posible aumento de riesgo de
cáncer ovárico con uso prolongado de clomifeno (se sugería evitar >6 ciclos acumulados).
Estudios recientes no han confirmado una asociación sólida cuando se corrige por infertilidad en
sí misma. De todas formas, se suele limitar a ~6 ciclos de CC o letrozol; si no resultan exitosos
en ese periodo, se reevalúa la estrategia. En cuanto a eficacia comparativa global, es útil integrar
los datos en una tabla (Tabla 3). Dicha tabla puede compendiar, a modo de ejemplo, las tasas
aproximadas de ovulación, embarazo y nacidos vivos con cada enfoque, según la evidencia
disponible, teniendo en cuenta que los resultados pueden variar según la población (obesas vs no
obesas, etc.). También debe reflejar los riesgos relevantes (gemelaridad). A continuación, se
presenta dicha comparación de forma resumida.
Tabla 3
Eficacia y seguridad comparativa de tratamientos de inducción de ovulación de primera línea en
SOP (datos aproximados de la literatura reciente)
Tratamiento Tasa de ovulación Tasa de embarazo
(por 6 ciclos)
Tasa de nacido vivo (por
paciente)
Riesgo de gestación
múltiple
Citrato de
clomifeno (CC)
~70–80% (por ciclo) (2) ~30–40% (6 meses)
(2)
~20% (por paciente en <6
ciclos) (6)
~5–8% (principalmente
gemelos) (6)
Letrozol ~60–70% (por ciclo) (6) ~40–50% (6 meses)
(6)
~27% (por paciente en 6
ciclos) (6)
~3–5% (gemelos) (6)
Metformina
(monoterapia)
~40–50% (en 3–6 meses)
(8)
~15–20% (6 meses)
(8)
~7–15% (variable según
obesidad) (8)
~<1% (no aumenta por
sí sola)
CC +
Metformina
~80–90% (6 meses) (8) ~35–45% (6 meses)
(8)
~25% (similar a CC solo
en ECA) (8)
~5–8% (por CC; Met no
añade riesgo)
Letrozol +
Metformina
~85–90% (estimado) (12) ~45–55% (estimado)
(12)
Datos limitados
(potencialmente elevado,
>30%)
~3–5% (similar a
letrozol solo)
Inositoles (±
dieta)
~25–40% (3–6 meses)
(18)
~10–15% (como
coadyuvante
aumenta leve)
Sin evidencia de mejora
vs placebo (9)
~<1% (no induce
ovulaciones múltiples)
Sólo cambio
estilo de vida
Variable según pérdida
peso: 30–60% si ≥5-10%
peso perdido (2,11)
~10–20% (en 6–12
meses, sin fármaco)
(11)
~12–26% (en estudios con
intervención intensiva)
(11)
~<1% (ovulación
espontánea usualmente
única)
Fuente: Elaboración propia con datos de Legro 2014(6), Legro 2007(16), metaanálisis Cochrane (7) y otros estudios.
Resultados orientativos; pueden variar según características de paciente (obesidad, resistencia a insulina, etc.). “Tasa
de embarazo” se refiere a tasa de gestación clínica acumulada; “nacido vivo” acumulado por paciente tras varios ciclos.
De la Tabla 3 se desprende que las mejores probabilidades de éxito con tratamientos de
primera línea se obtienen con letrozol (ya sea solo o combinado con metformina) y con clomifeno
(especialmente si se añade metformina en pacientes indicadas). En cambio, la metformina sola e
inositoles brindan menores tasas de embarazo, por lo que suelen requerir complementarse con
otros métodos. También se confirma que los riesgos de embarazos múltiples son relativamente
bajos para todos los enfoques orales, y muy similares entre letrozol y clomifeno, a diferencia de
las gonadotropinas inyectables (segunda línea) donde el riesgo de múltiples y SHO es mucho
mayor (12). Esto subraya la conveniencia de agotar las opciones orales antes de escalar a
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2550
tratamientos de reproducción asistida más complejos. Otra comparación relevante es entre
tratamientos de primera línea y tratamientos de segunda línea. Por ejemplo, en caso de falla de
las terapias orales, se puede recurrir a gonadotropinas (FSH/hMG) o a cirugía (ovarian drilling).
Estudios sugieren que las gonadotropinas ofrecen altas tasas de ovulación (>90%) y embarazo
(hasta ~60% en 6 ciclos), pero al costo de mayor riesgo de gestaciones múltiples (hasta 20%
gemelos) (12). La perforación ovárica laparoscópica, por su parte, ha mostrado tasas de éxito
similares a las del letrozol en mujeres clomifeno-resistentes (≈30–40% embarazo) (8). Un
metaanálisis (Yu et al., 2019) concluyó que el letrozol y la perforación tienen eficacia comparable
en nacidos vivos en CC-resistentes (8), sugiriendo que es válido probar letrozol antes de indicar
cirugía. Por tanto, el escalonamiento racional es: primero agentes orales ± coadyuvantes,
reservando gonadotropinas o cirugía para quienes no logran embarazo tras varias iteraciones de
lo anterior (3). Esta estrategia maximiza seguridad y economía. En síntesis, la evidencia actual
posiciona al letrozol como el agente más efectivo de primera línea para lograr nacidos vivos en
infertilidad por SOP, desplazando al clomifeno que por décadas ocupó ese lugar. El clomifeno
sigue siendo muy útil, en especial cuando el letrozol no está disponible o ha fallado, y combinado
con metformina puede mejorar sus resultados en ciertas pacientes. La metformina es invaluable
para abordar la base metabólica del SOP, mejorando la respuesta ovárica cuando se combina con
otros ovulógenos y aportando beneficios a la salud general de la paciente. Los cambios en estilo
de vida son un pilar transversal que aumenta la eficacia de cualquier intervención y reduce riesgos
obstétricos; su implementación debe ser temprana y sostenida. Los inositoles representan una
terapia complementaria prometedora pero aún con interrogantes en cuanto a impacto en nacidos
vivos. Por último, las tasas de éxito con combinaciones modernas (p.ej., letrozol+metformina) se
aproximan a las obtenidas con gonadotropinas inyectables, sin sus riesgos, lo que constituye un
avance importante en el manejo conservador de la infertilidad por SOP (12).
DISCUSIÓN
La gestión de la infertilidad en el SOP ha evolucionado significativamente a la luz de
nuevas evidencias, permitiendo optimizar los resultados reproductivos con enfoques menos
invasivos. Los hallazgos analizados en esta revisión respaldan un cambio de paradigma en el
tratamiento de primera línea: del tradicional clomifeno hacia el letrozol como fármaco de
elección, sustentado en mejores tasas de nacidos vivos demostradas en múltiples estudios de alto
nivel (8,6). Esta recomendación ha sido adoptada unánimemente por expertos internacionales
desde 2018(2). Paradójicamente, guías influyentes previas (ej. ACOG 2018) seguían
recomendando el clomifeno como primera línea (13), reflejando la inercia clínica y
consideraciones regulatorias (el letrozol no tenía indicación FDA para infertilidad). Hoy, con la
evidencia acumulada, existe un consenso creciente: “letrozol debe ser el fármaco inicial en
inducción de ovulación para SOP”, con clomifeno como una alternativa efectiva pero ligeramente
tratamientos de reproducción asistida más complejos. Otra comparación relevante es entre
tratamientos de primera línea y tratamientos de segunda línea. Por ejemplo, en caso de falla de
las terapias orales, se puede recurrir a gonadotropinas (FSH/hMG) o a cirugía (ovarian drilling).
Estudios sugieren que las gonadotropinas ofrecen altas tasas de ovulación (>90%) y embarazo
(hasta ~60% en 6 ciclos), pero al costo de mayor riesgo de gestaciones múltiples (hasta 20%
gemelos) (12). La perforación ovárica laparoscópica, por su parte, ha mostrado tasas de éxito
similares a las del letrozol en mujeres clomifeno-resistentes (≈30–40% embarazo) (8). Un
metaanálisis (Yu et al., 2019) concluyó que el letrozol y la perforación tienen eficacia comparable
en nacidos vivos en CC-resistentes (8), sugiriendo que es válido probar letrozol antes de indicar
cirugía. Por tanto, el escalonamiento racional es: primero agentes orales ± coadyuvantes,
reservando gonadotropinas o cirugía para quienes no logran embarazo tras varias iteraciones de
lo anterior (3). Esta estrategia maximiza seguridad y economía. En síntesis, la evidencia actual
posiciona al letrozol como el agente más efectivo de primera línea para lograr nacidos vivos en
infertilidad por SOP, desplazando al clomifeno que por décadas ocupó ese lugar. El clomifeno
sigue siendo muy útil, en especial cuando el letrozol no está disponible o ha fallado, y combinado
con metformina puede mejorar sus resultados en ciertas pacientes. La metformina es invaluable
para abordar la base metabólica del SOP, mejorando la respuesta ovárica cuando se combina con
otros ovulógenos y aportando beneficios a la salud general de la paciente. Los cambios en estilo
de vida son un pilar transversal que aumenta la eficacia de cualquier intervención y reduce riesgos
obstétricos; su implementación debe ser temprana y sostenida. Los inositoles representan una
terapia complementaria prometedora pero aún con interrogantes en cuanto a impacto en nacidos
vivos. Por último, las tasas de éxito con combinaciones modernas (p.ej., letrozol+metformina) se
aproximan a las obtenidas con gonadotropinas inyectables, sin sus riesgos, lo que constituye un
avance importante en el manejo conservador de la infertilidad por SOP (12).
DISCUSIÓN
La gestión de la infertilidad en el SOP ha evolucionado significativamente a la luz de
nuevas evidencias, permitiendo optimizar los resultados reproductivos con enfoques menos
invasivos. Los hallazgos analizados en esta revisión respaldan un cambio de paradigma en el
tratamiento de primera línea: del tradicional clomifeno hacia el letrozol como fármaco de
elección, sustentado en mejores tasas de nacidos vivos demostradas en múltiples estudios de alto
nivel (8,6). Esta recomendación ha sido adoptada unánimemente por expertos internacionales
desde 2018(2). Paradójicamente, guías influyentes previas (ej. ACOG 2018) seguían
recomendando el clomifeno como primera línea (13), reflejando la inercia clínica y
consideraciones regulatorias (el letrozol no tenía indicación FDA para infertilidad). Hoy, con la
evidencia acumulada, existe un consenso creciente: “letrozol debe ser el fármaco inicial en
inducción de ovulación para SOP”, con clomifeno como una alternativa efectiva pero ligeramente
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2551
inferior en desenlaces de embarazo (Nivel de evidencia IA) (2). En la práctica, esto se traduce en
empezar con letrozol 2.5 mg (aumentando hasta 7.5 mg) en mujeres anovulatorias con SOP sin
otros factores de infertilidad, salvo contraindicación o inaccesibilidad, reservando clomifeno para
situaciones particulares (por ejemplo, pacientes que respondieron previamente a CC, o cuando
letrozol falla en inducir ovulación, lo cual ocurre en una minoría). La comparación crítica de la
literatura revela algunas controversias. Una de ellas es el papel exacto de la metformina.
Inicialmente se pensó que la metformina podría reemplazar al clomifeno en pacientes obesas,
pero ensayos robustos contradijeron esta idea al mostrar claramente la superioridad del clomifeno
sobre metformina sola (16). No obstante, la metformina sigue siendo valiosa como coadyuvante:
si bien la combinación CC+Met no aumentó significativamente nacidos vivos en Legro 2007(16),
metaanálisis posteriores con más estudios sí han sugerido mayor tasa de embarazo con la
combinación (8). Es posible que el beneficio real de la metformina se manifieste en mejorar la
ovulación (como lo demuestran OR >1.6 para ovulación y embarazo) (8), pero factores de
confusión (diferencias en obesidad, cumplimiento, etc.) hayan diluido su efecto en nacidos vivos
en ciertos ensayos. Además, la metformina reduce de forma significativa los eventos adversos
metabólicos del embarazo; por ejemplo, se asocia a menor tasa de preeclampsia y diabetes
gestacional en mujeres con SOP cuando se continúa hasta el segundo trimestre (3). Así, su utilidad
clínica va más allá de solo lograr la concepción, mejorando también la evolución del embarazo.
Por tal razón, muchas clínicas utilizan metformina de entrada en pacientes con SOP con IMC
elevado, combinándola con letrozol o CC. En pacientes delgadas sin indicios de
insulinorresistencia, se podría omitir de inicio para simplificar, añadiéndola luego si la respuesta
ovulatoria es subóptima.
Los inositoles representan un área de incertidumbre en la discusión. Pese a su popularidad
(particularmente en Europa y Latinoamérica) y a numerosos ensayos favorables, la síntesis de
evidencia más rigurosa indica resultados no concluyentes (9). Esta discrepancia puede deberse a
sesgos de publicación (es más probable que se publiquen estudios positivos pequeños de inositol)
y a la heterogeneidad de preparaciones y dosis usadas. Algunos autores proponen que el inositol
es benéfico especialmente en pacientes con SOP e IMC normal – en quienes la metformina
aportaría poco – actuando como una suerte de “metformina natural” sin efectos adversos. En
cambio, en pacientes obesas la metformina podría ser superior. Un metaanálisis 2021 que incluyó
tres ECA encontró que el myo-inositol no mejoró significativamente las tasas de ovulación ni de
embarazo comparado con placebo, mientras que la combinación metformina+inositol tampoco
superó a metformina sola (8). Estos datos, junto con la conclusión de 2024 de evidencia “limitada
e inconclusa” (9), sugieren cautela: probablemente los inositoles no deban sustituir terapias
probadas, sino añadirse como complemento sabiendo que el nivel de evidencia es menor (grado
de recomendación quizás C). Se requieren estudios más grandes y estandarizados para definir su
papel. Mientras, su uso puede individualizarse según la preferencia de la paciente (algunas que
inferior en desenlaces de embarazo (Nivel de evidencia IA) (2). En la práctica, esto se traduce en
empezar con letrozol 2.5 mg (aumentando hasta 7.5 mg) en mujeres anovulatorias con SOP sin
otros factores de infertilidad, salvo contraindicación o inaccesibilidad, reservando clomifeno para
situaciones particulares (por ejemplo, pacientes que respondieron previamente a CC, o cuando
letrozol falla en inducir ovulación, lo cual ocurre en una minoría). La comparación crítica de la
literatura revela algunas controversias. Una de ellas es el papel exacto de la metformina.
Inicialmente se pensó que la metformina podría reemplazar al clomifeno en pacientes obesas,
pero ensayos robustos contradijeron esta idea al mostrar claramente la superioridad del clomifeno
sobre metformina sola (16). No obstante, la metformina sigue siendo valiosa como coadyuvante:
si bien la combinación CC+Met no aumentó significativamente nacidos vivos en Legro 2007(16),
metaanálisis posteriores con más estudios sí han sugerido mayor tasa de embarazo con la
combinación (8). Es posible que el beneficio real de la metformina se manifieste en mejorar la
ovulación (como lo demuestran OR >1.6 para ovulación y embarazo) (8), pero factores de
confusión (diferencias en obesidad, cumplimiento, etc.) hayan diluido su efecto en nacidos vivos
en ciertos ensayos. Además, la metformina reduce de forma significativa los eventos adversos
metabólicos del embarazo; por ejemplo, se asocia a menor tasa de preeclampsia y diabetes
gestacional en mujeres con SOP cuando se continúa hasta el segundo trimestre (3). Así, su utilidad
clínica va más allá de solo lograr la concepción, mejorando también la evolución del embarazo.
Por tal razón, muchas clínicas utilizan metformina de entrada en pacientes con SOP con IMC
elevado, combinándola con letrozol o CC. En pacientes delgadas sin indicios de
insulinorresistencia, se podría omitir de inicio para simplificar, añadiéndola luego si la respuesta
ovulatoria es subóptima.
Los inositoles representan un área de incertidumbre en la discusión. Pese a su popularidad
(particularmente en Europa y Latinoamérica) y a numerosos ensayos favorables, la síntesis de
evidencia más rigurosa indica resultados no concluyentes (9). Esta discrepancia puede deberse a
sesgos de publicación (es más probable que se publiquen estudios positivos pequeños de inositol)
y a la heterogeneidad de preparaciones y dosis usadas. Algunos autores proponen que el inositol
es benéfico especialmente en pacientes con SOP e IMC normal – en quienes la metformina
aportaría poco – actuando como una suerte de “metformina natural” sin efectos adversos. En
cambio, en pacientes obesas la metformina podría ser superior. Un metaanálisis 2021 que incluyó
tres ECA encontró que el myo-inositol no mejoró significativamente las tasas de ovulación ni de
embarazo comparado con placebo, mientras que la combinación metformina+inositol tampoco
superó a metformina sola (8). Estos datos, junto con la conclusión de 2024 de evidencia “limitada
e inconclusa” (9), sugieren cautela: probablemente los inositoles no deban sustituir terapias
probadas, sino añadirse como complemento sabiendo que el nivel de evidencia es menor (grado
de recomendación quizás C). Se requieren estudios más grandes y estandarizados para definir su
papel. Mientras, su uso puede individualizarse según la preferencia de la paciente (algunas que
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rechacen fármacos “químicos” pueden intentar primero inositol + dieta por unos meses antes de
pasar a inductores ovulatorios; otras lo usarán simultáneamente esperando un efecto sinérgico).
Un aspecto fundamental en la comparación de tratamientos es el perfil de la paciente SOP. Las
evidencias sugieren fuertemente que las pacientes con SOP no son un grupo homogéneo en
respuesta a tratamientos. Por ejemplo, en la revisión Cochrane 2019 sobre metformina, se observó
que en mujeres obesas el clomifeno fue muy superior a la metformina (OR 0.30 para nacidos
vivos con Met vs CC) (8), mientras que, en mujeres no obesas, la metformina pudo tener eficacia
similar a CC (e incluso sugestión de OR >1 a favor de Met en ese subgrupo) (8). Esto indica que
el IMC modula la respuesta: en obesas, la vía de la metformina podría no contrarrestar
suficientemente la anovulación, requiriendo los efectos del CC; en delgadas, la insulina puede no
ser tan patogénica y otras vías podrían permitir que metformina (vía disminución de andrógenos
suprarrenales, etc.) ayude. Así, un enfoque personalizado es ideal: por ejemplo, priorizar letrozol
o CC+metformina en SOP con obesidad, pero considerar CC solo o incluso metformina/inositol
en SOP sin obesidad que tengan contraindicaciones a inductores ovulatorios. Del mismo modo,
la presencia de hiperandrogenismo muy severo podría indicar la necesidad de suprimir
andrógenos antes de intentar embarazo (aunque esto suele hacerse con anticonceptivos, lo cual
retrasa la concepción; no es una práctica estándar, pero en casos extremos podría plantearse un
periodo de pretratamiento para “resetear” el eje, aunque la evidencia es escasa). Un hallazgo
notable a discutir es que, gracias al letrozol, los resultados de primera línea se han acercado a los
de segunda línea. Tradicionalmente, tras fallar el clomifeno, se pasaba a inyecciones de
gonadotropinas; pero estas conllevan más monitoreo, coste y riesgo de múltiples. Hoy, con
letrozol, muchas pacientes “clomifenos resistentes” logran embarazo sin tener que recurrir a
inyectables. Un estudio de práctica mostró que ~60% de pacientes CC-resistentes ovulan con
letrozol y logran tasas de embarazo ~25–30%, comparables a la perforación ovárica (8). Esto ha
llevado a algunas guías a sugerir que la laparoscopia (drilling) sea ofrecida solo tras probar
letrozol, a menos que haya indicación quirúrgica por otra causa (p.ej., concomitancia de
endometriosis a tratar quirúrgicamente) (8). Por otro lado, la tecnología de reproducción asistida
(TRA) también ha avanzado; por ejemplo, se ha propuesto el uso de estimulaciones “suaves” con
letrozol combinado a bajas dosis de FSH para minimizar el SHO en SOP, o incluso el uso de
análogos de GnRH (ej. desencadenar ovulación con agonista en lugar de hCG) para evitar SHO,
con buenos resultados en FIV (3). Estos avances, si bien fuera del alcance de esta revisión,
complementan el manejo de pacientes que no logran concebir con medidas de primera línea. En
cuanto a la seguridad, la discusión confirma que las terapias revisadas tienen un perfil favorable.
Es importante resaltar que no se ha encontrado aumento de malformaciones congénitas con
letrozol frente a clomifeno en múltiples estudios de seguimiento (2), disipando viejos temores.
Asimismo, la incidencia de complicaciones como SHO es prácticamente nula con manejo
juicioso. Esto debe comunicarse a las pacientes para contrarrestar información errónea. Sí se debe
rechacen fármacos “químicos” pueden intentar primero inositol + dieta por unos meses antes de
pasar a inductores ovulatorios; otras lo usarán simultáneamente esperando un efecto sinérgico).
Un aspecto fundamental en la comparación de tratamientos es el perfil de la paciente SOP. Las
evidencias sugieren fuertemente que las pacientes con SOP no son un grupo homogéneo en
respuesta a tratamientos. Por ejemplo, en la revisión Cochrane 2019 sobre metformina, se observó
que en mujeres obesas el clomifeno fue muy superior a la metformina (OR 0.30 para nacidos
vivos con Met vs CC) (8), mientras que, en mujeres no obesas, la metformina pudo tener eficacia
similar a CC (e incluso sugestión de OR >1 a favor de Met en ese subgrupo) (8). Esto indica que
el IMC modula la respuesta: en obesas, la vía de la metformina podría no contrarrestar
suficientemente la anovulación, requiriendo los efectos del CC; en delgadas, la insulina puede no
ser tan patogénica y otras vías podrían permitir que metformina (vía disminución de andrógenos
suprarrenales, etc.) ayude. Así, un enfoque personalizado es ideal: por ejemplo, priorizar letrozol
o CC+metformina en SOP con obesidad, pero considerar CC solo o incluso metformina/inositol
en SOP sin obesidad que tengan contraindicaciones a inductores ovulatorios. Del mismo modo,
la presencia de hiperandrogenismo muy severo podría indicar la necesidad de suprimir
andrógenos antes de intentar embarazo (aunque esto suele hacerse con anticonceptivos, lo cual
retrasa la concepción; no es una práctica estándar, pero en casos extremos podría plantearse un
periodo de pretratamiento para “resetear” el eje, aunque la evidencia es escasa). Un hallazgo
notable a discutir es que, gracias al letrozol, los resultados de primera línea se han acercado a los
de segunda línea. Tradicionalmente, tras fallar el clomifeno, se pasaba a inyecciones de
gonadotropinas; pero estas conllevan más monitoreo, coste y riesgo de múltiples. Hoy, con
letrozol, muchas pacientes “clomifenos resistentes” logran embarazo sin tener que recurrir a
inyectables. Un estudio de práctica mostró que ~60% de pacientes CC-resistentes ovulan con
letrozol y logran tasas de embarazo ~25–30%, comparables a la perforación ovárica (8). Esto ha
llevado a algunas guías a sugerir que la laparoscopia (drilling) sea ofrecida solo tras probar
letrozol, a menos que haya indicación quirúrgica por otra causa (p.ej., concomitancia de
endometriosis a tratar quirúrgicamente) (8). Por otro lado, la tecnología de reproducción asistida
(TRA) también ha avanzado; por ejemplo, se ha propuesto el uso de estimulaciones “suaves” con
letrozol combinado a bajas dosis de FSH para minimizar el SHO en SOP, o incluso el uso de
análogos de GnRH (ej. desencadenar ovulación con agonista en lugar de hCG) para evitar SHO,
con buenos resultados en FIV (3). Estos avances, si bien fuera del alcance de esta revisión,
complementan el manejo de pacientes que no logran concebir con medidas de primera línea. En
cuanto a la seguridad, la discusión confirma que las terapias revisadas tienen un perfil favorable.
Es importante resaltar que no se ha encontrado aumento de malformaciones congénitas con
letrozol frente a clomifeno en múltiples estudios de seguimiento (2), disipando viejos temores.
Asimismo, la incidencia de complicaciones como SHO es prácticamente nula con manejo
juicioso. Esto debe comunicarse a las pacientes para contrarrestar información errónea. Sí se debe
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2553
advertir sobre la probabilidad de embarazo múltiple (aunque baja, existe), ya que un embarazo
gemelar conlleva riesgos obstétricos mayores que uno único, por lo que requerirá vigilancia. Otro
punto de debate es la duración del tratamiento de primera línea antes de cambiar de estrategia.
Clásicamente se recomendaba limitar el clomifeno a 6 ciclos; con letrozol aún no hay consenso
estricto, pero muchos siguen una lógica similar. La mayoría de los embarazos con CC ocurren en
los primeros 3–4 ciclos exitosos, y con letrozol probablemente igual. Si tras 6 ciclos ovulatorios
con letrozol o CC no se logró embarazo, es improbable que más ciclos lo logren (a menos que
hubiese un cambio de peso u otra variable mientras tanto). En tal caso, se debe pasar a la siguiente
etapa: ya sea adicionar metformina si no se hizo, utilizar gonadotropinas, o referir a FIV según la
edad de la paciente y tiempo de infertilidad. Esta toma de decisiones también involucra la
evaluación del factor masculino (que debe haber sido descartado mediante seminograma normal
al inicio) y factor tuboperitoneal (se recomienda al menos una histerosalpingografía antes de
múltiples ciclos de inducción, para asegurar que las trompas sean permeables). Si se identifica
otro factor, la estrategia cambia (p. ej., si hay subfertilidad masculina moderada, se puede
combinar inducción con inseminación intrauterina). Además de la eficacia reproductiva, en la
discusión es pertinente abordar el impacto de los tratamientos en la salud general de la paciente
con SOP. La infertilidad suele coexistir con sintomatología androgenética (hirsutismo, acné) y
alteraciones metabólicas. Aquí se observa un beneficio colateral: tanto la metformina como los
cambios de estilo de vida e inositoles contribuyen a mejorar perfil metabólico y posiblemente
androgenismo. Por ejemplo, tras 6 meses de metformina, suele haber ligera reducción de peso y
testosterona libre, y con pérdida de peso intensiva se ven mejoras marcadas en parámetros de
síndrome metabólico (2). Por ende, aun cuando su contribución al embarazo sea modesta, su
incorporación se justifica por beneficios integrales.
Líneas futuras de investigación: Existen áreas donde la evidencia es aún insuficiente o
emergente. Una es optimizar el uso de inositoles: definir dosis, duración y combinaciones ideales
mediante ensayos más grandes. Otra es investigar nuevos agentes ovulatorios: por ejemplo,
moduladores de receptores de gonadotropinas o kisspeptina (un neuropéptido que regula GnRH,
ya probado para desencadenar ovulación en FIV con menos SHO). Ensayos iniciales con
Kisspeptina-54 han mostrado que puede inducir descarga de LH sin causar SHO en SOP durante
ciclos de FIV (2); en el futuro podría evaluarse su rol en inducción ovulatoria menos agresiva.
También, dado el rol de la obesidad, se plantea estudiar fármacos antiobesidad (p.ej., análogos
GLP-1 como liraglutida o semaglutida) en mujeres con SOP buscando mejorar fertilidad. Un
ensayo piloto con liraglutida mostró buena pérdida de peso y restauración ovulatoria en algunas
pacientes, pero se requieren más datos. En el ámbito de TRAs, se están explorando estimulaciones
combinadas (letrozol + gonadotropina) e incluso la posibilidad de FIV “directa” en ciertos casos
de SOP, saltando pasos, especialmente si coexisten otros factores de infertilidad. Sin embargo, la
tendencia actual es maximizar el manejo oral antes de recurrir a FIV, excepto cuando la edad (>35
advertir sobre la probabilidad de embarazo múltiple (aunque baja, existe), ya que un embarazo
gemelar conlleva riesgos obstétricos mayores que uno único, por lo que requerirá vigilancia. Otro
punto de debate es la duración del tratamiento de primera línea antes de cambiar de estrategia.
Clásicamente se recomendaba limitar el clomifeno a 6 ciclos; con letrozol aún no hay consenso
estricto, pero muchos siguen una lógica similar. La mayoría de los embarazos con CC ocurren en
los primeros 3–4 ciclos exitosos, y con letrozol probablemente igual. Si tras 6 ciclos ovulatorios
con letrozol o CC no se logró embarazo, es improbable que más ciclos lo logren (a menos que
hubiese un cambio de peso u otra variable mientras tanto). En tal caso, se debe pasar a la siguiente
etapa: ya sea adicionar metformina si no se hizo, utilizar gonadotropinas, o referir a FIV según la
edad de la paciente y tiempo de infertilidad. Esta toma de decisiones también involucra la
evaluación del factor masculino (que debe haber sido descartado mediante seminograma normal
al inicio) y factor tuboperitoneal (se recomienda al menos una histerosalpingografía antes de
múltiples ciclos de inducción, para asegurar que las trompas sean permeables). Si se identifica
otro factor, la estrategia cambia (p. ej., si hay subfertilidad masculina moderada, se puede
combinar inducción con inseminación intrauterina). Además de la eficacia reproductiva, en la
discusión es pertinente abordar el impacto de los tratamientos en la salud general de la paciente
con SOP. La infertilidad suele coexistir con sintomatología androgenética (hirsutismo, acné) y
alteraciones metabólicas. Aquí se observa un beneficio colateral: tanto la metformina como los
cambios de estilo de vida e inositoles contribuyen a mejorar perfil metabólico y posiblemente
androgenismo. Por ejemplo, tras 6 meses de metformina, suele haber ligera reducción de peso y
testosterona libre, y con pérdida de peso intensiva se ven mejoras marcadas en parámetros de
síndrome metabólico (2). Por ende, aun cuando su contribución al embarazo sea modesta, su
incorporación se justifica por beneficios integrales.
Líneas futuras de investigación: Existen áreas donde la evidencia es aún insuficiente o
emergente. Una es optimizar el uso de inositoles: definir dosis, duración y combinaciones ideales
mediante ensayos más grandes. Otra es investigar nuevos agentes ovulatorios: por ejemplo,
moduladores de receptores de gonadotropinas o kisspeptina (un neuropéptido que regula GnRH,
ya probado para desencadenar ovulación en FIV con menos SHO). Ensayos iniciales con
Kisspeptina-54 han mostrado que puede inducir descarga de LH sin causar SHO en SOP durante
ciclos de FIV (2); en el futuro podría evaluarse su rol en inducción ovulatoria menos agresiva.
También, dado el rol de la obesidad, se plantea estudiar fármacos antiobesidad (p.ej., análogos
GLP-1 como liraglutida o semaglutida) en mujeres con SOP buscando mejorar fertilidad. Un
ensayo piloto con liraglutida mostró buena pérdida de peso y restauración ovulatoria en algunas
pacientes, pero se requieren más datos. En el ámbito de TRAs, se están explorando estimulaciones
combinadas (letrozol + gonadotropina) e incluso la posibilidad de FIV “directa” en ciertos casos
de SOP, saltando pasos, especialmente si coexisten otros factores de infertilidad. Sin embargo, la
tendencia actual es maximizar el manejo oral antes de recurrir a FIV, excepto cuando la edad (>35
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2554
años) o el tiempo apremian. Otro foco es la calidad de vida: el estrés de la infertilidad en SOP es
notable. Intervenciones psicoeducativas, grupos de apoyo o manejo de ansiedad podrían influir
positivamente en tasas de éxito (indirectamente mejorando adherencia a cambios de vida, etc.).
Estudios sobre intervenciones mente-cuerpo (yoga, mindfulness) en SOP muestran alguna
mejoría en regularidad menstrual y estrés, aunque su impacto en embarazo no está claro. En
resumen, la evidencia actual permite delinear un algoritmo terapéutico claro para la infertilidad
por SOP, pero con flexibilidad según el caso individual. La crítica comparativa realizada destaca
que no existe un enfoque único para todas: se debe personalizar considerando peso, presencia de
síndrome metabólico, severidad de la anovulación y preferencias. Por ejemplo, una paciente
joven, con SOP leve y muy renuente a medicamentos podría intentar 3–6 meses de intervención
intensiva en estilo de vida ± inositol; mientras, otra paciente con SOP severo, obesa de 32 años,
probablemente requerirá combinación letrozol + metformina de entrada para ganar tiempo.
Ambas estrategias son válidas dentro de una medicina centrada en la paciente. La discusión clínica
con la paciente debe incluir la presentación franca de probabilidades: aproximadamente 50–70%
de mujeres con SOP anovulatorio lograrán embarazo con tratamientos de primera línea (15,12).
Para el restante ~30–50% que no lo logre, existen opciones de segunda línea (gonadotropinas,
FIV), que pueden elevar la tasa acumulada de nacido vivo a >70–80% a largo plazo (12). Es decir,
el pronóstico global de fertilidad en SOP tratado es muy bueno, aunque el camino varíe en
complejidad. Por último, vale la pena resaltar la importancia de un manejo multidisciplinario y
escalonado del SOP. Abordar únicamente la ovulación sin considerar el contexto metabólico
puede dejar problemas a futuro (p. ej., mayor riesgo de diabetes gestacional y complicaciones).
Idealmente, un equipo conformado por endocrinólogos, ginecólogos reproductivos, nutricionistas
y psicólogos podría proporcionar la atención integral que estas pacientes requieren para no solo
concebir, sino también atravesar un embarazo saludable y mejorar su salud a largo plazo (3,2).
CONCLUSIONES
El síndrome de ovario poliquístico constituye la causa más frecuente de infertilidad
anovulatoria, pero afortunadamente la mayoría de las pacientes logran embarazo exitoso con
tratamiento adecuado. La evidencia científica de la última década ha clarificado las opciones de
primera línea óptimas y ha impulsado cambios importantes en la práctica clínica. En mujeres con
SOP que desean embarazo, el inhibidor de aromatasa letrozol ha demostrado ser el agente de
inducción de ovulación más efectivo, superando al clásico citrato de clomifeno en tasas de nacidos
vivos (aproximadamente 27% vs 19% por paciente) (6). Por ello, el letrozol debe considerarse
terapia de primera elección para inducir la ovulación en SOP anovulatorio, respaldado por nivel
de evidencia IA y recomendaciones internacionales recientes (2). El citrato de clomifeno sigue
siendo una alternativa válida y eficaz, especialmente en entornos donde el letrozol no esté
disponible o como opción de segundo escalón. La metformina, por su parte, no reemplaza a los
años) o el tiempo apremian. Otro foco es la calidad de vida: el estrés de la infertilidad en SOP es
notable. Intervenciones psicoeducativas, grupos de apoyo o manejo de ansiedad podrían influir
positivamente en tasas de éxito (indirectamente mejorando adherencia a cambios de vida, etc.).
Estudios sobre intervenciones mente-cuerpo (yoga, mindfulness) en SOP muestran alguna
mejoría en regularidad menstrual y estrés, aunque su impacto en embarazo no está claro. En
resumen, la evidencia actual permite delinear un algoritmo terapéutico claro para la infertilidad
por SOP, pero con flexibilidad según el caso individual. La crítica comparativa realizada destaca
que no existe un enfoque único para todas: se debe personalizar considerando peso, presencia de
síndrome metabólico, severidad de la anovulación y preferencias. Por ejemplo, una paciente
joven, con SOP leve y muy renuente a medicamentos podría intentar 3–6 meses de intervención
intensiva en estilo de vida ± inositol; mientras, otra paciente con SOP severo, obesa de 32 años,
probablemente requerirá combinación letrozol + metformina de entrada para ganar tiempo.
Ambas estrategias son válidas dentro de una medicina centrada en la paciente. La discusión clínica
con la paciente debe incluir la presentación franca de probabilidades: aproximadamente 50–70%
de mujeres con SOP anovulatorio lograrán embarazo con tratamientos de primera línea (15,12).
Para el restante ~30–50% que no lo logre, existen opciones de segunda línea (gonadotropinas,
FIV), que pueden elevar la tasa acumulada de nacido vivo a >70–80% a largo plazo (12). Es decir,
el pronóstico global de fertilidad en SOP tratado es muy bueno, aunque el camino varíe en
complejidad. Por último, vale la pena resaltar la importancia de un manejo multidisciplinario y
escalonado del SOP. Abordar únicamente la ovulación sin considerar el contexto metabólico
puede dejar problemas a futuro (p. ej., mayor riesgo de diabetes gestacional y complicaciones).
Idealmente, un equipo conformado por endocrinólogos, ginecólogos reproductivos, nutricionistas
y psicólogos podría proporcionar la atención integral que estas pacientes requieren para no solo
concebir, sino también atravesar un embarazo saludable y mejorar su salud a largo plazo (3,2).
CONCLUSIONES
El síndrome de ovario poliquístico constituye la causa más frecuente de infertilidad
anovulatoria, pero afortunadamente la mayoría de las pacientes logran embarazo exitoso con
tratamiento adecuado. La evidencia científica de la última década ha clarificado las opciones de
primera línea óptimas y ha impulsado cambios importantes en la práctica clínica. En mujeres con
SOP que desean embarazo, el inhibidor de aromatasa letrozol ha demostrado ser el agente de
inducción de ovulación más efectivo, superando al clásico citrato de clomifeno en tasas de nacidos
vivos (aproximadamente 27% vs 19% por paciente) (6). Por ello, el letrozol debe considerarse
terapia de primera elección para inducir la ovulación en SOP anovulatorio, respaldado por nivel
de evidencia IA y recomendaciones internacionales recientes (2). El citrato de clomifeno sigue
siendo una alternativa válida y eficaz, especialmente en entornos donde el letrozol no esté
disponible o como opción de segundo escalón. La metformina, por su parte, no reemplaza a los
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2555
agentes ovulatorios, pero es un coadyuvante valioso. Se recomienda incorporar metformina junto
con los inductores de ovulación en pacientes con SOP que presenten obesidad, resistencia a la
insulina o síndrome metabólico, ya que mejora modestamente las tasas de ovulación y embarazo
y aporta beneficios metabólicos significativos (8). En pacientes sin alteraciones metabólicas, la
metformina puede añadirse si la respuesta a la monoterapia ovulatoria es subóptima. Los
inositoles constituyen otra terapia complementaria ampliamente utilizada; si bien la evidencia de
su impacto en la fertilidad no es concluyente, pueden considerarse en el manejo integral del SOP
dado su perfil inocuo y posible efecto beneficioso sobre la función ovárica y metabólica (9). Se
sugiere usarlos como parte de un enfoque multidisciplinario, informando a la paciente sobre la
incertidumbre de sus beneficios reproductivos. Las modificaciones en el estilo de vida –
particularmente la pérdida de peso en mujeres con sobrepeso/obesidad – son un pilar fundamental
que deben iniciarse tempranamente en todo plan terapéutico. Una reducción ponderal del 5–10%
puede restaurar la ovulación espontánea y mejorar la respuesta a cualquier tratamiento
farmacológico (2). Por tanto, se recomienda asesoramiento nutricional y fomento de actividad
física regular en todas las pacientes con SOP, ajustado a sus posibilidades. Incluso en ausencia de
obesidad, el ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. En términos de
seguridad, todas las opciones analizadas presentan perfiles favorables. El riesgo de embarazos
múltiples con clomifeno o letrozol es relativamente bajo (≤8%, mayormente gemelos) (15),
mucho menor que con gonadotropinas, y la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica
grave es extremadamente rara con los agentes orales (8). No se ha evidenciado aumento de
malformaciones congénitas atribuibles a estos medicamentos (2). Por ende, los tratamientos de
primera línea en SOP son seguros, eficaces y costo-accesibles en la mayoría de los casos,
permitiendo resolver la infertilidad anovulatoria en un alto porcentaje de mujeres. En conclusión,
el manejo de la infertilidad asociada al SOP debe ser escalonado, iniciando con medidas menos
invasivas basadas en la mejor evidencia disponible. Un algoritmo recomendado sería: 1)
Optimizar estilo de vida (dieta, ejercicio, bajar de peso si aplica); 2) Inducción de ovulación con
letrozol (o clomifeno) por hasta ~6 ciclos, acompañando con metformina en casos indicados; 3)
Agregar o intensificar coadyuvantes (metformina, inositol) si no se logra ovulación o embarazo
tras algunos ciclos; 4) Pasar a tratamientos de segunda línea (gonadotropinas inyectables o
laparoscopia de perforación ovárica) si la primera línea falla, y eventualmente técnicas de
reproducción asistida de alta complejidad (FIV/ICSI) en los casos resistentes. Durante todo el
proceso es vital abordar las comorbilidades (obesidad, trastornos metabólicos, aspectos
psicológicos), ya que una paciente con SOP requiere una atención integral más allá de lograr la
concepción. La implementación de este enfoque integral, apoyado en evidencia de alto nivel,
permite maximizar las probabilidades de que las mujeres con SOP logren su deseo reproductivo
de forma segura. Aún persisten algunas interrogantes – por ejemplo, el papel definitivo de los
inositoles o la optimización de tratamientos en distintos fenotipos de SOP – que futuras
agentes ovulatorios, pero es un coadyuvante valioso. Se recomienda incorporar metformina junto
con los inductores de ovulación en pacientes con SOP que presenten obesidad, resistencia a la
insulina o síndrome metabólico, ya que mejora modestamente las tasas de ovulación y embarazo
y aporta beneficios metabólicos significativos (8). En pacientes sin alteraciones metabólicas, la
metformina puede añadirse si la respuesta a la monoterapia ovulatoria es subóptima. Los
inositoles constituyen otra terapia complementaria ampliamente utilizada; si bien la evidencia de
su impacto en la fertilidad no es concluyente, pueden considerarse en el manejo integral del SOP
dado su perfil inocuo y posible efecto beneficioso sobre la función ovárica y metabólica (9). Se
sugiere usarlos como parte de un enfoque multidisciplinario, informando a la paciente sobre la
incertidumbre de sus beneficios reproductivos. Las modificaciones en el estilo de vida –
particularmente la pérdida de peso en mujeres con sobrepeso/obesidad – son un pilar fundamental
que deben iniciarse tempranamente en todo plan terapéutico. Una reducción ponderal del 5–10%
puede restaurar la ovulación espontánea y mejorar la respuesta a cualquier tratamiento
farmacológico (2). Por tanto, se recomienda asesoramiento nutricional y fomento de actividad
física regular en todas las pacientes con SOP, ajustado a sus posibilidades. Incluso en ausencia de
obesidad, el ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. En términos de
seguridad, todas las opciones analizadas presentan perfiles favorables. El riesgo de embarazos
múltiples con clomifeno o letrozol es relativamente bajo (≤8%, mayormente gemelos) (15),
mucho menor que con gonadotropinas, y la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica
grave es extremadamente rara con los agentes orales (8). No se ha evidenciado aumento de
malformaciones congénitas atribuibles a estos medicamentos (2). Por ende, los tratamientos de
primera línea en SOP son seguros, eficaces y costo-accesibles en la mayoría de los casos,
permitiendo resolver la infertilidad anovulatoria en un alto porcentaje de mujeres. En conclusión,
el manejo de la infertilidad asociada al SOP debe ser escalonado, iniciando con medidas menos
invasivas basadas en la mejor evidencia disponible. Un algoritmo recomendado sería: 1)
Optimizar estilo de vida (dieta, ejercicio, bajar de peso si aplica); 2) Inducción de ovulación con
letrozol (o clomifeno) por hasta ~6 ciclos, acompañando con metformina en casos indicados; 3)
Agregar o intensificar coadyuvantes (metformina, inositol) si no se logra ovulación o embarazo
tras algunos ciclos; 4) Pasar a tratamientos de segunda línea (gonadotropinas inyectables o
laparoscopia de perforación ovárica) si la primera línea falla, y eventualmente técnicas de
reproducción asistida de alta complejidad (FIV/ICSI) en los casos resistentes. Durante todo el
proceso es vital abordar las comorbilidades (obesidad, trastornos metabólicos, aspectos
psicológicos), ya que una paciente con SOP requiere una atención integral más allá de lograr la
concepción. La implementación de este enfoque integral, apoyado en evidencia de alto nivel,
permite maximizar las probabilidades de que las mujeres con SOP logren su deseo reproductivo
de forma segura. Aún persisten algunas interrogantes – por ejemplo, el papel definitivo de los
inositoles o la optimización de tratamientos en distintos fenotipos de SOP – que futuras
Vol. 12/ Núm. 2 2025 pág. 2556
investigaciones aclararán. No obstante, con las herramientas actuales, el pronóstico de fertilidad
en SOP es sumamente favorable. El mensaje para las pacientes es esperanzador: la gran mayoría
de mujeres con SOP infértil podrá ovular y concebir con los tratamientos adecuados, cumpliendo
así su deseo de maternidad y mitigando uno de los impactos más sensibles de este síndrome.
investigaciones aclararán. No obstante, con las herramientas actuales, el pronóstico de fertilidad
en SOP es sumamente favorable. El mensaje para las pacientes es esperanzador: la gran mayoría
de mujeres con SOP infértil podrá ovular y concebir con los tratamientos adecuados, cumpliendo
así su deseo de maternidad y mitigando uno de los impactos más sensibles de este síndrome.
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